本文作者：中科创星没有人能抵抗“长生”的诱惑，但要说有什么比“长生”更让人神往，那一定是“不老”。希腊神话中，黎明女神厄俄斯从宙斯那里，为心上人梯托诺斯求来了永生，却忘记后者身为凡人，没有永驻的青春。梯托诺斯因此日益衰老，最终变成一只蝉。“长生不老”是人类的永恒话题。随着生产力水平的提升、医学科技的进步和公共卫生水平的提高，人类的寿命已经得到了显著地延长。但从生命周期的角度，寿命的延长基本上都发生在生殖期后，在其之前的婴儿期、儿童期、青春期等并没有随着寿命的延长而相应、成比例地延长。因此，即便过去100年里人类的平均预期寿命增长了大约1倍，衰老带来病痛却越发成为困扰，人类似乎正掉入一个与梯托诺斯类似的“寿命陷阱”里。随着人类对长寿的渴望和人口老龄化问题的突出，抗衰老逐渐成为当今社会的一个热点话题，衰老干预产业正是在这一大背景下出现的、具有重要意义的新兴产业。一、抗衰老前，先理解衰老衰老是什么？近几年，“自然老去”成为被推崇的人生状态。诚然，“衰老”是一种不可抗拒的自然规律，它是指随着年龄增加，机体逐渐出现的生理性退行性变化，是个体生长发育后期的生物学及心理学过程。衰老本身并不是“病”，但随着年龄增长、衰老加重，人类的生理机能会从健壮逐渐失能，体现出非健康状态，这涉及神经肌肉系统、代谢及免疫系统等多系统的生理学变化，生物学中将其定义为“衰弱”。衰弱则会带来多种病理性的老年疾病，如高血压、糖尿病、阿兹海默病，以及多种慢性疾病。中国疾病预防控制中心编著的《中国慢性病及危险因素监测报告》显示，我国高血压、糖尿病、慢性肾病的发病率随年龄增长呈上升趋势。这些疾病不仅严重影响患者的生活质量，控制疾病的药品、疗法花费，也给患者家庭及社会带来了极大的经济支出。不同年龄段部分疾病发病率（数据来源：《中国慢性病及危险因素监测报告》）年龄相关疾病图谱哈佛大学医学院遗传学系教授、衰老生物学专家大卫·辛克莱发表在抗衰权威期刊Aging的文章指出，延缓衰老的技术能带来良性循环的社会效益——健康寿命延长1年的情况下，对美国产生的经济效益约为37.6万亿美元。对于人口基数更大、老龄化速度更快的我国来说，“延长人类健康寿命”带来的经济价值和社会价值相对更大。因此无论于个人还是于社会，抗衰老都是人类社会发展过程中绕不过的话题。为什么会衰老？要科学地干预衰老，就要找到具有因果关系的指标进行干预，而不是盲目、低效的“头痛医头、脚痛医脚”。人体的衰老是一个极其复杂的过程，学界关于衰老的假说超过200种。2013 年，中国工程院外籍院士吉多·科罗默等人在Cell期刊发表综述，提出了第一版《衰老的标志》，首次提出了衰老的九大标志，即基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养感应失调、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。该团队后续又在此基础之上，增加了细胞自噬失能、慢性炎症和菌群失调，将衰老的指标拓展至12项。2025年4月，该团队在Cell发布的最新论文，又增加了细胞外基质变化和心理-社会隔离两大指标。至此，衰老的指标已多达14种，而这些机制的具体解释如下图所示：衰老的机制及具体解释这些机制为科学家研究衰老的干预策略提供了理论依据，抗衰老的众多技术路线也由此而来。二、如何科学的抗衰老？即便衰老涉及多个复杂机制，但找出了衰老的标志，就能够针对这些标志，研究抗衰老的干预策略。比如，针对基因组不稳定这一机制，可以通过外界手段修复或清除受损细胞；端粒缩短的问题可以寻找重新激活端粒酶的方法；表观遗传发生了改变，那就开发药物对表观遗传进行调整；通过干细胞疗法，则能应对干细胞耗竭的问题等。每个策略都针对特定的衰老机制，调整或使其恢复正常功能，从而延缓或逆转衰老过程。中科创星认为，目前最具潜力的技术路线有如下几个：干细胞疗法干细胞作为“生命的种子”，具有自我复制、多向分化和归巢潜能三大生物学特性，是人类每一处血肉的来源。而干细胞疗法就是把健康的干细胞移植到患者体内，利用其三大特性，修复病变细胞或者重建正常的细胞、组织。作为再生医学和组织工程中的重要环节，干细胞疗法通过对干细胞进行分离、体外培养、定向诱导、甚至基因修饰等过程，在体外繁育出全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官，并最终通过细胞组织或器官的移植实现对临床疾病的治疗。理论上，我们可以直接移植干细胞——把健康的造血干细胞输到白血病患者体内，重建患者的造血和免疫系统；也可以让干细胞在体外分化，移植组织——用干细胞体外重建功能性胰岛组织，移植到糖尿病患者体内，恢复胰岛功能；未来甚至有机会用干细胞在体外培养心脏、肝脏等器官，为相应患者移植“自体器官”。目前，干细胞疗法已被证明可应用于神经系统疾病、血液系统疾病、肌肉骨骼系统及结缔组织疾病、心血管疾病、泌尿系统疾病等12个领域。干细胞的临床应用领域干细胞疗法在抗衰老领域潜力巨大，但干细胞的获取是个问题，一般来说，干细胞的来源主要有自体分离、异体捐献和人工诱导三种。自体分离无论从安全上还是伦理上都是首选方案，但对于遗传疾病患者，病因往往是基因层面的缺陷或损害，自然难以通过自体分离获取健康的干细胞；而异体捐献则与器官捐献类似，要考虑免疫排斥和配型问题，另外在伦理上规则也有待完善。人工诱导是当下颇具前景的干细胞获取方式。这是一种对高度分化的体细胞进行特定的基因编辑，导入特定的转录因子，诱导它们重新分化为干细胞的一种方式。但作为一项新兴技术，人工诱导还需要进一步解决诱导后可能出现的异常分化问题。总之，虽然干细胞疗法目前仍有待更深入的研究和评估，但其依然是一项十分具有价值的前沿疗法，学界以及商界也从未改变对其的看好。截至2024年4月，美国临床试验注册中心已有7985项有关干细胞的临床试验，其中已经完成的就有3410项。同期国家药品监督管理局药品审评中心数据也显示，目前我国共52款干细胞注射液产品获得临床试验默示许可，其适应症包括肝硬化、脑卒中、地中海贫血、特发性肺纤维化、强直性脊柱炎等。改变细胞通讯细胞通讯是确保生物体内细胞间的协调与平衡的一种关键生命现象。细胞通过特定的介质或配体，将信息传递给另一个靶细胞，进一步导致靶细胞产生一系列生理生化变化，从而展现出整体的生物学效应。而在衰老过程中，细胞间的通讯会发生变化：炎症反应增多、信号传递紊乱，导致机体衰老的一系列表征。简单来说，细胞通讯就是一个在人体内广泛分布的交通信号系统，而细胞就是路上一辆辆或行驶或停止的车辆。如果交通中心懈怠了，发出了不及时甚至错误的指令，就会造成大堵车，影响交通效率，也就让人显现出了“衰老”的特征。怎么保证细胞的“高效交通”呢？答案在于细胞外囊泡上。细胞外囊泡是一种独特的细胞间交流方式，它分为外泌体、微泡和凋亡小体三大类别。其中外泌体的平均直径最小，但内部装载着复杂的调控因子，包括miRNA、mRNA、IncRNA和细胞因子等，在细胞通讯中发挥着关键作用。比如，癌细胞分泌的外泌体能够帮助癌细胞逃离免疫系统的追踪和药物的清除。而干细胞外泌体则具有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激以及增强血管生成等多重与抗衰老相关的作用。学界目前已尝试向恒河猴注射外泌体包裹长寿因子Klotho（一种跨膜蛋白），改善了老年恒河猴的认知能力，或可据此治疗因衰老导致的某些神经退行性疾病。肠道菌群移植人体微生物约占成年人体重的1%~3%。如果按重量来算，一个70公斤体重的成年人身上大约有0.7~2.1千克的微生物。它们主要聚集在肠道中，帮助人体消化和吸收食物中的营养素，产生一些必需的维生素和氨基酸，调节免疫系统和内分泌系统，抵抗外来病原体的侵入，甚至影响人的情绪和认知。随着人类对于肠道微生物的研究不断深入，科学家发现当年轻小鼠接受来自老年小鼠的肠道微生物群时，它们展现出了加速衰老的表型。反之，接受年轻小鼠肠道微生物群的老年小鼠，它们的衰老速度得到了延缓。这样的影响还不局限于同物种间，当科学家将长寿动物的肠道菌群移植到短寿命物种中，后者的益生菌属和产生短链脂肪酸的菌群数量有所增加，体现出了更为健康的特征。肠道菌群移植对衰老特征的影响 基因疗法基因通过转录、翻译，控制蛋白质的合成，从而控制生物体生命活动。目前，我们已经可以通过修正人类的某些错误基因，实现“永久治愈”少数基因病。那么，是否有可能通过修改基因，让人类变得更长寿、更健康呢？可能性是存在的。中国科学院一项研究在对全基因组范围内的两万多个蛋白编码基因进行深入分析后发现，发现SOX5转录因子具有显著的促细胞年轻化能力。随后，研究人员通过动物实验，发现老年小鼠经过SOX5基因治疗后，有效延缓了关节细胞的衰老，提高了小鼠的运动能力。这也验证了基因疗法在抗衰老的领域具备潜在应用价值。清除衰老细胞生物体衰老在微观层面，体现为细胞的集体衰老。衰老细胞的危害不仅在于促进炎症微环境的形成，为邻近的肿瘤提供养分和支持，更在于它们会释放促炎因子，加剧无菌慢性炎症，“拐带”更多的健康细胞走向衰老。换句话说，细胞衰老会“传染”。年轻时，细胞免疫功能活跃，能够及时清除和补充衰老细胞。但随着生物体步入老年阶段，细胞自我更新能力下降，造成衰老的积累，最终由细胞层面的衰老逐渐转变为个体层面的衰老。针对细胞衰老，医学界提出了两种治疗策略：消灭衰老细胞，抑或是阻止衰老细胞“传染”正常细胞。前者名为“Senolytics疗法”，又叫“衰老细胞清除术”，旨在选择性地消灭“老而不死”的细胞，减轻其对组织的负面影响。比如一种由癌症治疗药物达沙替尼和植物抗氧化剂槲皮素组合成的新型分子（D+Q），被证明可以清除小鼠淀粉样斑块周围的衰老小胶质细胞，促进斑块降解，也就是逆转阿尔兹海默病的症状。此外，也有研究团队发现D+Q能减少中年食蟹猴的皮下组织中的衰老细胞。而后者则被称为“Senomorphics疗法”，或者“老年抑制因子”，因为这种疗法可以通过防止衰老细胞的有害外在影响，维护组织的健康状态。比如用于预防器官移植后排异反应的雷帕霉素，就可以通过防止衰老细胞释放炎症分子，实现干预衰老进程的目的。小分子药物小分子药物作为疾病治疗的主战场，在抗衰老领域并不例外。目前药物领域正在不断开发新型药物或是尝试老药新用，寻找延缓衰老的“神药”。而它们之中的代表二甲双胍，也因突出的抗衰老特征蜚声遐迩。二甲双胍自1994年以来被广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病，但近年来这种药物却逐渐展现出众多远降糖范围以外的能力，包括但不限于改善血脂代谢、减少心血管并发症、抗肿瘤甚至抗衰老。目前已有多项研究发现二甲双胍能够显著延长线虫、小鼠等生物的寿命。其中，如果在刚成年时就开始使用二甲双胍，其寿命甚至可以比成年十天后才开始用药的线虫长出一倍。而卡迪夫大学对7.8万名60多岁的成年2型糖尿病患者的回顾性分析也显示，服用二甲双胍的患者平均寿命比同龄的健康对照组更长。另一种“知名”抗衰老小分子药是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。与二甲双胍类似，NAD+也被发现与心血管疾病、癌症、与年龄相关的代谢紊乱、器官纤维化、神经退行性疾病以及短端粒综合征等疾病之间存在密切联系。NAD的代谢通路因为NAD+水平的变化总是与衰老和年龄相关疾病同时出现，学界认为有望通过调节NAD+水平，来治疗这些疾病。而最近几年电商平台大火的抗衰老补剂NMN（烟酰胺单核苷酸），便是NAD+的前体。人们可以通过口服NMN，来增强体内NAD+的水平。不过就在今年4月，哥本哈根大学的研究团队发表在Cell Metabolism上的研究显示，在人为“掐断”成年小鼠的NAD+合成路线后，即便小鼠体内NAD+含量下降85％，肌肉结构、代谢和线粒体功能依然正常，且不会加速衰老过程。想要用小分子药物“有效干预衰老”，还需更进一步的研究。值得注意的是，以上6种潜在的抗衰老策略有时并不是孤立存在，而是存在一定的交叉。比如，用于抗衰的干细胞疗法中，也会包含分泌出的外泌体；而作为Senomorphics疗法药物的雷帕霉素，其本身也是一种小分子药物。这些策略在理论上都有可能干预衰老进程，但实际效果却受到多种因素的影响。一方面，针对综合衰老特征的方案通常比仅针对底层分子特征的方案更有效。这是因为衰老是一个多层面的过程，涉及多个机制的相互作用，综合干预可以更有效地应对这种复杂性。另一方面，由于衰老是生物体综合、复杂的表征，任何单一疗法都很难达到神话般的效果。这意味着没有一种干预策略能够完全逆转衰老过程，而是需要在多种策略之间进行权衡和选择，以达到最佳的延缓衰老效果。三、从乱象到科幻，抗衰老的产业帝国公元前27世纪，乌鲁克国王吉尔伽美什成为历史上第一位追求“永生”的人，最终却以失败告终。近5000年来，修仙、炼丹、换血、木乃伊、金缕玉衣，神话和现实中一切所谓的“永生”方法被一一证伪，很难将其视作抗衰老手段的萌芽。衰老干预产业真正的起步阶段，是以传统医学和营养学为基础来提供的抗衰老产品，集中在营养补充、抗氧化、抗炎等方面，如含有抗衰老成分的护肤品、各类营养补剂，其销售渠道主要是通过传统的药店和保健品商店。起步阶段的抗衰老手段，甚至难以被称作一种“疗法”，而是以消费品为主，各种方式并无明确效果，但干预手段对用户的可及性很高，但同时行业也乱象丛生，难以从法律的层面进行管理，监管手段非常有限。随着科技的进步，人类对衰老机制有了更加系统和深入的研究，抗衰老产品也从简单的营养补充转向更加复杂的治疗和预防手段。衰老干预产业由此进入第二个阶段——发展阶段。这个阶段的抗衰老产业逐渐与其它产业进行融合发展，如医疗器械、生物技术、智能硬件等，这些产业的发展为抗衰老技术的创新和应用提供了更多的机会和平台。其代表产物包括，光电医美、注射类医美，干细胞疗法、基因治疗等。随着新技术新手段的出现，诸多高支付能力的人群愿意为新疗法付费，不法商家也开始铤而走险，因此面临很多不规范的疗法超适应症使用的问题，如盲目注射干细胞、外泌体，不规范的老药新用等。这一阶段法律层面在疾病治疗上监管严格，而消费领域依然十分宽松。我们目前正处在发展阶段的末期，正向衰老干预的下一个阶段，即成熟阶段发展。随着人们对衰老机制的深入了解和抗衰老技术的不断创新，衰老干预产业进入成熟阶段。第三阶段出现了一批基于最新科技的创新型抗衰老产品和服务，如基于干细胞技术的再生医学治疗、基于人工智能的个性化健康管理等。这些技术的应用将为抗衰老产业带来更多的突破和发展机遇。从市场的角度，行业已经成熟，不同的需求和圈层用户会选择不同的治疗手段，消费医疗成为市场主力；而监管十分严格，行业规范发展，各类药品、补剂审批成熟，出现标准品和大单品。虽然前三个阶段的产品在其科学性和有效性上逐渐递增，但在市场上，位于后期阶段的产品并不会完全替代前期阶段的产品。比如目前光电医美和注射医美手段在皮肤抗衰上已经成熟，但市面上同样还能找到大量能够抗衰老的功能护肤品。至于比这更遥远的未来，衰老干预产业则会向第四个阶段——黑科技和科幻阶段过渡。未来，衰老干预将变成一个全生命周期的健康管理和监测问题，人工智能与可穿戴设备的结合、纳米治疗机器人实现细胞级操作、口服疾病预防药物，最终成为医疗机器人，共同帮助人们从出生开始管理生命健康。届时，抗衰老是否应成为一项公用事业，而使用其疗法是否应纳入社会保障体系，或许会成为另一场全民讨论的话题。但可以预期的是，随着科技创新和市场需求的不断变化，衰老干预产业还会迎来了一次又一次的行业升级，也将面临一轮又一轮的机遇和挑战，直至全人类踏入“永生之门”。参考文献：1.《抗衰老行业报告》中科创星2.《再生医学行业研究报告》动脉网3.clinicaltrials.gov4.国家药品监督管理局药品审评中心官网5. Fecal microbiota transplantation: A new strategy to delay aging6.NAD metabolism: Role in senescence regulation and aging, PMID: 374241797.泽辉生物官网8.昕瑞再生官网
