本文来自微信公众号：深究科学 （ID：deepscience），作者：李安琪，原文标题：《十字路口的基因治疗：递送载体让基因疗法“栽”了一个大跟头》，题图来自：《侏罗纪世界》

近年来，基因治疗一直是一个热门的医疗话题，并且得到了广泛的商业认可，但目前的基因疗法大多是应用病毒作为载体来传递基因，存在多种潜在的危险因素，因此阻碍了基因疗法的进一步应用。

从盛极一时到跌落云端，基因治疗因去年开始的一系列关于慢病毒和腺相关病毒（AAV）基因疗法的问题，逐步陷入困境。

今年6月，美国食品与药物管理局（FDA）计划作出两项监管决定，来改变基因治疗现有的僵局。这是商业基因治疗的一个转折点，对现有病毒载体的工作和对新载体的追求都有影响。

基因治疗的未来会如何？是否能为患者带来更好更安全的治疗手段？是否还有无量的投资前景，这些将由时间来告诉我们。

从“盛世”到“停滞”

近几年来，基因治疗在医药业一路高歌猛进。从美国食品与药物监督管理局（FDA）批准的项目数量中便可见一斑，近期，有11个项目被FDA批准，其中也包括了今年2月份批准上市的西达基奥仑赛（Carvykti），一种复发或难治性多发性骨髓瘤CAR-T细胞疗法。

当然，基因治疗不是在短时间内崛起的。它经历了几十年的研究和数以千计的试验，才使得治疗方法获得了商业认可。大型制药公司进行了数额高达百亿美元的收购，行业势态看上去一片叫好。

但最近一连串挫折，让基因治疗从云霄跌落谷底，大量基因治疗的从业者开始重新思考未来，为此Nature Biotechnology杂志为此进行了详细介绍。

就在前年，FDA已经暂停了美国仿制药生产公司奥登泰斯（Audentes Therapeutics）编码MTM1的AAV-8的1/2期试验。在接受高剂量治疗的过程中，有两名儿童患者出现了严重的肝毒性并且最终死亡。无独有偶，在其他的AAV试验中，研究人员也观察到了肝脏毒性问题。

此期间，医药业已有AAV-9基因疗法引起血栓性微血管病的报道。在一个家族性肌萎缩性侧索硬化症患者注射了编码靶向SOD1的微小RNA载体后，尸检人员发现其背根神经节的神经元丢失了。

无独有偶，去年9月，AAV的治疗事故频繁发生。因其事故发生率过高，美国食品与药品管理局（FDA）成立了专门小组对其进行调查。

据一份分析报告表明，149项慢病毒和腺相关病毒（AAV）基因治疗临床试验中，有35%在治疗过程中出现了严重的不良事故，如杰弗里斯（Jeffries）公司，在其2022年2月的分析报告中表明，该公司2021年的临床试验中，有40%的事故主导原因是基因疗法。

上图为Zynteglo疗法，下图为Lenti-D疗法

今年六月，FDA将召开基因疗法的咨询会议。会议主要审查两种目前极具争议的慢病毒基因疗法，一种为Zynteglo，用于治疗β地中海贫血症患者，这种患者需要定期输血治疗；另一种是Lenti-D，主要用于治疗脑肾上腺白质营养不良症患者。这两种慢病毒基因疗法均是蓝鸟生物的研发成果，这是一个以基因治疗著名的公司，这些疗法的试验结果将会决定这所公司的成败。

在慢病毒和腺相关病毒（AAV）基因疗法出现了一系列的问题后，基因治疗行业进入了低迷期。行业人员均寄希望于本月的咨询会议，他们期待这次会议能够为他们带来一场激励人心的胜利，优化现有的载体平台，为行业提供持续的动力，刺激新病毒的基因研究，探索未知的治疗领域。

在十字路口徘徊的基因治疗

然而，目前的基因治疗不仅要克服临床试验中未知的失败，还需要克服疗法带来的不良反应以及病毒载体遗传毒性的挑战。

图源自维基百科

AAV诱发的癌症至今仍是一个令人担忧的问题。有报告称，经过AAV治疗的新生小鼠出现了肝细胞癌（HCC），并且研究人员在长期试验犬中同样也观察到了非恶性肿瘤。虽然目前尚未发现AAV人类基因治疗出现肝细胞癌，但研究人员推测，原始型AAV与人类肝细胞癌之间可能存在着一定的联系。

另一个问题，是慢病毒载体所带的遗传毒性。去年8月，一名治疗患者出现了骨髓增生异常综合征，这一事故也导致FDA暂停了bluebird的Lenti-D治疗肾上腺白血病的3期试验。

围绕这些问题的主体，就是AAV的不良反应。那么，注射AAV载体的剂量过高是否会导致不良反应呢？

答案几乎是肯定的，在低剂量下，AAV是为眼睛和耳朵（局部输送）或全身应用（例如血友病）的分泌蛋白或编码抗体量身定做的。但是一旦要到达大脑深层结构、运动神经元和肌肉等目标，就需要注射高剂量才能实现了。

到目前为止，是什么造成了这些毒性，我们依然未知。

基因治疗的未来

当然出现试验问题必须要解决，科学家们都希望基因治疗能在保证安全性的情况下发光发热。

部分公司已经开始使用工程化方式减轻高剂量治疗带来的并发症。通过合理的设计，原始序列的重建以及建立分子进化重组的帽状体库，研究人员希望能通过这些来加强递送能力，改善中和抗体的逃逸性，并且增加病毒产量。

为解决载体的毒性，科学家们正在研究杂交或者假性的AAV载体，以克服容量限制并且躲避免疫攻击。并且在类病毒颗粒、脂质纳米颗粒和mRNA编码方面的治疗药物进展也为基因治疗带来了希望。

然而，对于不同病人之间不同治疗反应的主要因素，仍有许多知识是需要我们去学习和探索的。毕竟在我们的身体上有380万亿的病毒生活着，而人们探索这些病毒群，寻找新载体的兴趣和能力也会越来越大。

但在当前，对于基金治疗行业来说，一旦资金枯萎，那么所有的努力就会化为乌有。而相对的，如果临床结果继续不理想，那么资金的投入也会成为一个难题，这是一个恶性循环。而这种情况并不是没有可能，从去年12月开始，各大生物制药公司都在进行裁员，这是一个不太好的信号。

尽管基因治疗正处在发展的十字路口，但基因治疗的发展趋势一直是万众瞩目的，无数基因治疗的研究者认为，它将会推动21世纪的医学革命。

当前，基因治疗该如何克服临床的困难，让患者、研发人员和投资商收到他们期待的消息，是一个亟待被回答的问题。站在十字路口的基因治疗未来会如何，也许只有时间能给出答案。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41587-022-01346-7

本文来自微信公众号：深究科学 （ID：deepscience），作者：李安琪