本文来自微信公众号：深究科学 （ID：deepscience），作者：钱鹏展，原文标题：《罕见病患者的“自救”与“群救”：一个新的药物开发模式》，题图来自：视觉中国

2022年6月，刚刚3岁的徐颢洋接受了一针特殊的药剂，来治疗他不幸患上的门克斯病。

门克斯病极其罕见——说是极其罕见，但每10~30万名新生儿中就有一例，我国每年大约新增50位患儿。门克斯病现有的患者之所以稀少，是因为患儿通常3岁内就会死亡，目前全球仅有约100名患者。

这种罕见病目前没有任何解药，因此徐颢洋接受的这剂药物已经不能用“珍贵”来形容了，而是堪比蓬莱玉枝、龙头宝珠、无缝天衣这些传说中的宝物——这是徐颢洋的父亲徐伟耗时两年，在创业药企协助下研发的基因药物，是治愈徐颢洋的希望。

徐伟没有医学背景，研发解药的路上克服了无数困难，得到了众多爱心人士的鼎力相助，是我国患者自救的先驱。然而我国还有许多罕见病患儿的家长，他们有着同样的父爱与母爱，但是没有足够的条件自行研发药物，他们有自救的机会吗？

罕见病药物的早期研发

在回答这个问题之前，我们要意识到，很多罕见病，尤其是疾病相关的基因与缺陷蛋白已经被确定的罕见病，在理论上是可以被治愈的。然而就像患者缺乏药物，药企也缺乏经费。这里我们说的药企不是大家耳熟能详的辉瑞、默沙东等大药企。在现代制药生态中，上述大药企主要关注后期开发与药物销售，药物的早期研发（从提出科学思路到创造药物进行临床试验），尤其是罕见病这样的特殊疾病，主要由中小型的创业药企进行。

这些药企往往由经验丰富的科学家领导，比如徐伟在开发基因药物时就得到了云舟生物的大力协助，其首席科学家蓝田曾任芝加哥大学的生物学教授。但是这些高精尖小公司没有能持续盈利的产品，需要依靠投资才能开发药物。

创业药企有技术，但需要经费开展研究；患儿家长没有技术，但有一定的财力与无限的热忱。是否存在将这供需双方匹配的可能？

笔者曾经翻译的《十亿美元分子——追寻完美药物》讲述了创业药企福泰制药创业之初的波折，其续篇《解药——走进制药新世界》进一步记录了他们如何真正开发出两款上市药物，切实挽救患者生命的故事，其中他们与患者组织囊性纤维化基金会合作研发的罕见病药物堪称商业价值和社会价值双赢。

近期，笔者还阅读了《Breath from Salt》，更详细地了解了患者家长、患者组织在合作中的行动，补全了双方合作的图景。综合阅读《解药》和《Breath from Salt》这两本书，或许可以为如何研发罕见病药物带来启发。

囊性纤维化的解救之路

囊性纤维化是欧美“较常见”的罕见病，每2000—4000名新生儿中约有一例，全球约有10万名患者。患者的纤毛功能有缺陷，无法充分运动将异物“扫”出体外，因此患者可能死于气道堵塞或者肺部感染。在1938年该病被首次记载时，患儿出生一年内就会夭折。到了20世纪50年代，虽然出现了检测技术和抗生素，患儿的预期寿命也仅有10岁。

1955年，忧心忡忡的患儿家长们组建了囊性纤维化基金会，积极支持药物研发，取得了不菲成就，据《解药》所言，几十年间，通过徒步募捐等方法，“他们募集了将近6亿美元，投资于维持生命的先进治疗技术，促进了一项又一项新发明诞生。这些针对症状的治疗加起来几乎让患者的寿命涨了两倍”。

到了1989年，囊性纤维化的基因及其编码的蛋白CFTR由华裔科学家徐立之发现，为治愈这种疾病提供了理论基础，这时患者的预期寿命刚超过25岁。又过了10年，患者的预期寿命却没有显著提高，因为没有药企愿意开发解药。

图1   囊性纤维化患者不同年代的预期寿命（图片来源https://knowablemagazine.org/）

时任基金会CEO的比尔决定不能再等了，基金会要主动寻找解药。科学家内古列斯库说：“我们知道CFTR是关键的缺陷蛋白，还知道它是个离子通道蛋白，更知道它哪里出了问题，但是没人去想办法修复它，这令比尔很沮丧。其他人试图去激活别的离子通道，然后利用炎症反应来控制症状，或者试图去控制囊性纤维化患者肺部的细菌，但这些都治标不治本。”

1997年，比尔听说了那时还很新颖的“高通量筛选技术”，即使用先进技术，为缺陷蛋白大量筛选可能的解药。他认为这个方向很有希望，因此与欧若拉生物（由华裔科学家，后来的诺奖得主钱永健创立）签订了一笔300万美元的小项目。《Breath from Salt》记录了患者家长弗莱斯纳是如何促成这株幼苗如何成长为参天巨树的：

弗莱斯纳的孩子患有囊性纤维化，为了让孩子得到更好的治疗，他搬到了有囊性纤维化治疗中心的西雅图，并加入了总部同样在西雅图的微软公司，后升至高层。像比尔一样，他也因为解药开发的停滞而焦急。1999年，他主动请缨，将比尔引荐给微软创始人盖茨，希望能为基金会争取到一大笔捐款。

盖茨给钱很大方，但想让他给钱不容易。盖茨能轻易看穿有瑕疵的项目，并将申请人“生撕活剥”，而且囊性纤维化这种基因疾病也和盖茨基金会的目标不一致，他们更关注艾滋病、疟疾等影响更大的疾病。比尔在福莱斯纳的引荐下先见了盖茨的父亲老盖茨，在两个小时的讨论后，比尔的专业与热情打动了老盖茨。两周之后，囊性纤维化基金会得到了盖茨基金会2000万美元的捐款。盖茨对福莱斯纳的印象起到了关键作用，盖茨在给后者的贺信中写道“你的热情和个人参与让同为人父的我很感动”。

在盖茨的捐款之外，囊性纤维化基金会另出资2700万，共计4700万美元，与欧若拉生物签订了一笔更大的药物筛选合约，“是史上非营利机构与营利机构签订的最大一笔合同”。

寻找解药是一场豪赌

2001年，欧若拉生物被福泰制药收购，但福泰制药并没有立刻继续与基金会的合作，因为药物筛选只是药物开发漫长征程中的一小步，真正的药物开发需要的投入多得多，而且与基金会的合作只是欧若拉众多项目中一个次要项目。

《解药》记录了福泰时任总裁萨托的分析：“欧若拉作为一家筛选公司，与基金会签订这样的合约很合理。但我们能否再签订一项对制药公司而言也同样合理的合约？”她指的是基金会和欧若拉生物会将筛选结果分享给学术界，但福泰是制药公司，不能让潜在的对手白白获得这些数据。

最后，福泰选择与基金会继续合作，除了因为基金会提供研发经费，还有其他益处。福泰前CFO奥德里奇这么解释：“与药企合作，我们经常在谁能得到多少药物的经济价值中拉锯，75%的谈判都是有关这些的，但和慈善机构合作你就不用考虑这些了。虽然华尔街会对你与一家大药企合作激动，但（与非营利机构合作）是一种更便宜的融资方法。”

此外，制药公司在竞争激烈的领域中（比如心血管、糖尿病）需要维持一支强大的销售团队来联系患者与医生以推广自家药物，这笔营销支出巨大，甚至可能与研发支出持平。因此，如果囊性纤维化解药被研发出来，那么基金会便能联系所有的患者，为药企省下一大笔钱——当然，彼时用小分子药物修复缺陷蛋白基本上仅存在于“科幻小说”中。

双方的合作低调地进行了数年。2006年，福泰发现了一个有潜力的化合物，这既是机遇，也是对双方关系的考验：福泰当时的首要项目是丙肝，并没有多余的经费将这个化合物推向临床，因此项目负责人奥尔森希望基金会能再出资2000万美元。他回忆与比尔的会面：“比尔在那里，十分生气。他一直认为协议是‘基金会会赞助到这里，之后就全靠你们了’，而我们这次来说‘呃，我们商量件事，我们需要些帮助’。”

比尔的难题有两重，一是他是否要拿出这2000万美元；二是福泰的化合物只对罹患囊性纤维化一个小亚型的患者有效，这部分患者只占患者总数的4%。这笔巨款是由所有患者家属辛苦募捐而来的，却只可能帮助4%的患者，这是否合适？

但比尔与囊性纤维化基金会始终有一个信念：解药一定存在，他们愿意为了这个美好的愿景做一切努力。

比尔的豪赌赢了。2012年，福泰的Kalydeco上市，尽管这个药物本身只能治疗4%的囊性纤维化患者，但证明解药是存在的。之后几年中，基于这款药物，福泰又推出了多款药物，并在2019年推出了可以治疗90%患者的Trikafta，基本治愈了囊性纤维化。

患者自救不限于“自”救

在这个过程中，囊性纤维化基金会不是被动地捐款，甘当药企的提款机，而是主动地投资，成为药企的持股人。基金会前后一共投资了1.5亿美元，但他们享有产出药物的权益。

2014年，Kalydeco上市后，他们将权益卖出，折现33亿美元，哪怕从2000年算起，年化回报率也高达20%！他们将这个成功的模式称为“风险慈善”，即用风险投资的方法支持有公共价值的项目，但像慈善一样不要求回报——当然，有回报更好，这样就能支持更多的项目。

与慈善机构不同的是，他们追求长期投资而不是立刻支持患者。这需要长期的共同愿景：罕见病是可以治愈的。

囊性纤维化基金会从1955年成立到2019年找到解药，历经近70年，哪怕是从2000年欧若拉生物大规模筛选解药算起也有20年，无数患儿逝去了，许多家长也放弃了，但是基金会的信念与愿景一代代地传承下来。其间，很多患儿家庭面临巨大的精神压力与经济压力，基金会本可以用自己雄厚的资金为他们提供更多的医疗援助，但是他们每年仅将5%的经费直接用于帮助患者，而将近80%的经费用于投资医疗项目，哪怕是“解药”已经发现后依然如此，因为还有10%的患者因特殊的基因突变依然急需解药。

基金会能这样做并始终得到广大成员的支持，正是因为基金会、患者、患者家属坚信存在解药，并愿意投资这个长期目标——“功成不必在我”。

图2  基金会2021年的经费支出比例（图片来源：作者自绘）

图3   基金会在2021年投资的多项研究进展情况（图片来源：基金会年报）

在囊性纤维化基金会的故事中，患者自救不限于“自”救，罕见病患儿家长没有人人都成为科学家，而是活跃在各自擅长的领域，用自己的方式为基金会出钱出力，汇集汇涓滴细流，广泛支持专业学者和机构寻找解药的努力。

我国人口众多，罕见病种类和患病人数并不“罕见”，在寻找罕见病解药的征途上，药物开发的新模式与科学上的新发现同样重要，同样值得探索和尝试。

本文来自微信公众号：深究科学 （ID：deepscience），作者：钱鹏展（毕业于北京大学药学院，先后从事药物研发、药物行业分析工作，译有《十亿美元分子——追寻完美药物》和《解药——走进制药新世界》）