究竟要不要化疗？基因检测正在悄然改变癌症诊疗流程

本文来自微信公众号：奇点网（geekheal_com），作者：BioTalker，虎嗅获授权发表。

一听到「hualiao」（不管是「化疗」，还是「话疗」），普通民众脑海中都会浮现对化疗刻板、陈旧的认识，比如头发掉光、呕吐、乏力，甚至死亡等等副作用。

当然，化疗的这些负面效果不仅仅是体现在患者的临床表现上，临床医生也越来越关注化疗对患者的伤害。研究表明，全身化疗存在较大风险，甚至会威胁到患者的生命，现在是时候想办法解决这一历史问题了。

上个月末，一群英国科学家利用英格兰公共卫生部门掌握的全国乳腺癌和肺癌化疗数据，全面的分析了患者在接受化疗后的30天死亡率。这是有史以来，第一次利用全国数据分析癌症化疗后的生存状况。通过这些数据，研究人员分析了年龄、健康状况等因素，对化疗结果的影响。为英国患者的化疗提供了一条可靠的化疗「基线」。他们的这一研究成果最终刊登在《柳叶刀肿瘤》(1)上。

在提倡「精准医疗」的今天，仅仅依赖粗线条的「基线」，医生往往也很难做临床治疗决策。医生显然还需要更多的数据，才能做出准确的判断和决策。近年来，基因测序成本的不断降低，越来越多的癌症患者开始尝试接受基因检测作为癌症诊断的辅助手段。随着基因检测数据的不断积累，基因检测结果在癌症治疗决策中的作用逐渐显现。

化疗，还是不化疗？

有一些早期乳腺癌患者，即使完成了手术治疗，但是传统的临床检测仍旧会提示患者处于复发高风险状态。对于这些患者而言，医生一般会安排进一步的化疗。虽然医生知道这对于部分患者而言是多余的，但是出于谨慎起见，医生还是会给患者安排化疗，因为医生没办法区分这些「高风险」患者，哪些是真高，哪些是假高。

8月25日刊登在《新英格兰杂志》(2)上的一篇研究论文， 给医生提供了一种判断「做，还是不做」的可靠方法。这个方法有可能在一定的程度上解决患者过度治疗的问题。

Fatima Cardoso博士等对近7000位早期乳腺癌患者的70个乳腺癌相关基因进行了检测。他们发现有1550名表现出临床恶化风险高的患者，基因检测结果却显示恶化风险低。他们随机将这些患者分成两组，一组接受辅助性化疗，另一组不化疗。

葡萄牙里斯本Champalimaud临床中心乳腺外科主任、晚期乳腺癌国际共识会议主席Fatima Cardoso博士

经过5年的随访，Cardoso博士等发现，在不接受化疗患者小组中，有94.7%患者病情没有出现恶化；而接受化疗的小组中，病情没有恶化的患者也只有96.2%，仅仅比不接受化疗小组高了1.5%；显然，二者之间并没有显著差异。

在病情没有出现恶化的所有患者里，接受化疗和不接受化疗的患者，5年存活率也没有差别。因此，研究人员认为，通过基因检测可以鉴别不需要接受化疗的高临床风险早期乳腺癌患者，可以在很多情况下帮助患者避免不必要的化疗。

在本研究中，Cardoso博士使用的MammaPrint基因检测是由Agendia生产的。这个早期乳腺癌基因检测试剂盒在2007年就获得了FDA的批准，虽然检测价格高达4200美元，但是它的确可以有效的帮助一些患者避免不必要的化疗伤害，并且这部分费用已经被医保覆盖。

MammaPrint基因检测试剂盒

Cardoso博士证明MammaPrint基因检测可以用于判断临床恶化风险高的早期乳腺癌患者是不是需要化疗。那么如果患者需要化疗，究竟该如何化疗呢，会响应哪种治疗方案呢？

早期基因检测可以指导放化疗方案选择

随着治疗癌症的新药物和技术不断涌现，医生的选择越来越多，究竟哪一种治疗方案才是最适合当下患者的？成为医生面临的最大问题之一。

来自加州大学伯克利分校的Gary H. Karpen团队，正尝试给医生提供一个解决问题的方法。Karpen团队开发出一个CES打分系统，通过基因检测结果，可以评判癌症的恶劣程度，以及患者对哪种药物更敏感。Karpen团队的这一重要研究成果，8月31日刊登在《自然通讯》(3)上。

Gary H. Karpen博士

在不同类型的癌症组织中，基因的表达状况也是不一样的。Karpen团队通过分析总结出14个在多种类型癌症高表达的基因。然后通过基因的高表达情况，计算出每个患者的得分，得分越高，患者的预后越差。

同时他们在药物研究中发现，癌细胞CES得分与药物的敏感性有关。例如，癌细胞的CES得分越高，它们对伊立替康和拓扑替康这两种拓扑异构酶I抑制剂更敏感。这对医生来说，是一个非常关键的信息。

因此，Karpen团队认为，这一发现不仅可以用于预测患者癌症的进展情况；更重要的是，它有可能准确的预测患者对一些特定药物的敏感性。当然，这对于Karpen团队而言，还仅仅是个开始，他们还在寻找更多基因与疾病和药物反应之间的相关性。

阿普伽新生儿评分表

通过基因标志物组合判断患者病情的发展趋势，和患者对药物的敏感性，让我想起了阿图·葛文德在《医生的精进》中介绍的「阿普伽新生儿评分表」。

「20世纪30年代的美国，每30个新生儿当中就有1个在出生时死亡。这个数字100多年来几乎没有啥变化，人们一直不知道如何改善这种情况。后来，一个名叫维珍尼亚·阿普伽（Virginia Apgar）的纽约医生想到了一个办法。她的办法虽然简单得令人难以置信，但是这种方法却彻底改革了医院接生和新生儿护理的工作状态。」

Virginia Apgar

阿普伽「采取了一种不那么直接但最终更有效的方法。她设计了一个评分表。护理人员根据0~10的等级标准对新生儿的状况进行评估。例如，婴儿浑身呈粉红色可以打2分，有啼哭可以得2分，进食良好可以得2分，呼吸有力得2分，四肢都能移动得2分，心率超过100得2分。10分表示新生儿出生时状况最佳，4分或以下代表婴儿不健全，体质虚弱。」

「这个评分表发表于1953年，带来了革命性的影响。原本在临床上，新生儿的状况是一种难以确定、全凭印象判断的抽象概念，这个评分表将其转化为人们可以收集和比较的数字。后来，在世界各地，几乎所有在医院出生的婴儿都要使用阿普伽评分表来评估，出生后1分钟和出生后5分钟分别记录一次。

很快，人们就发现，就算婴儿出生后1分钟的评分很糟糕，通过输氧和保暖措施，他们往往都能被救活，5分钟后评分的结果也都很好。在今天的美国，500个足月出生的婴儿当中只有1个死亡，倘若按照20世纪30年代的死亡率，去年会有16万新生儿死亡（实际数字只有其1/8）。」

我认为，现在基因检测在癌症诊疗中的应用，就类似于「阿普伽新生儿评分表」在新生儿护理中的作用。通过不断的探索分析，在基因生物标志物组合与疾病之间建立相关性，然后通过这种相关性分析，预测疾病的走势，或者药物的效果。目前看来，这种相关性分析的可行性，正在逐渐得到确立。

随着基因数据的积累，我们可以在基因和疾病之间建立越来越多的相关性，这种相关性终将革新癌症的治疗流程和方式。现在仅仅是个开始，更多更好的应用在不远的将来必然会发生。

相关资料：

【1】Wallington M， Saxon EB， Bomb M， Smittenaar R， Wickenden M， et al. 2016. 30-day mortality after systemic anticancer treatment for breast and lung cancer in England： a population-based， observational study. The Lancet Oncology 17：1203-16

【2】Cardoso F， van't Veer LJ， Bogaerts J， Slaets L， Viale G， et al. 2016. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. New England Journal of Medicine 375：717-29

【3】Zhang W， Mao J-H， Zhu W， Jain AK， Liu K， et al. 2016. Centromere and kinetochore gene misexpression predicts cancer patient survival and response to radiotherapy and chemotherapy. Nat Commun 7

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