美国或将批准治疗用MDMA，开启致幻剂临床使用

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Sara Reardon，题图来自：《比利·林恩的中场战事》

对Rick Doblin来说，2023年会是具有里程碑意义的一年：这一年美国政府将决定是否允许使用致幻剂治疗精神疾病。

Doblin住在马萨诸塞州的贝尔蒙特，他是非营利组织致幻剂多学科研究协会（MAPS）的创始人和主席。他花了近40年的时间研究摄入致幻剂MDMA（也被称为摇头丸或molly）产生的体验是否能帮助创伤后应激障碍（PTSD）的患者。2021年，MAPS对90名PTSD患者进行的III期临床试验发现，接受MDMA联合心理治疗的患者康复的可能性是接受心理治疗加安慰剂的患者的两倍^[1]（见“MDMA治疗响应”）。

来源：参考文献1

MAPS现在已经完成了第二次更大规模的试验，据称也获得了积极的结果。这项研究在未来几个月发表后，MAPS可能在10月计划请求美国食品和药物管理局（FDA）批准该药物作为治疗创伤后应激障碍的合法药物。美国FDA的批准将标志着致幻剂的一个转折点，这种药物长期以来都是非法的，因此研究的困难重重。随着MAPS接近终点线，Doblin乐观地认为事情会顺利进行。他说：“我不认为会有什么棘手的问题，结果很好。”

除了美国，这种对待致幻剂疗法的转变也在其他国家发生。今年2月，澳大利亚批准MDMA作为治疗创伤后应激障碍的药物，尽管该药物仍受到严格管控。Doblin和其他人希望，态度改观将为其他治疗性致幻剂打开大门，包括氯胺酮、死藤水、LSD（acid）、裸盖菇素（迷幻蘑菇的活性成分）和许多目前正在开发的合成化学品。一项分析预测，到2028年，致幻剂市场的价值将超过80亿美元。

但短期内仍存在许多问题，主要是MDMA将如何管理以及由谁管理。MAPS官方表示，该药物必须与该公司科学家开发的心理治疗方案配合使用，但FDA通常不会监管此类治疗。目前还不清楚根据MAPS的数据批准MDMA，是否会为其他希望研究和开发这种药物的公司铺平道路，或者是否有人愿意这样做。

MDMA自1912年以来一直存在，不能申请专利，几乎没有经济激励。而且，研究人员担心，如果在药物获得批准后出现问题，政治和公众情绪可能会转而反对致幻剂，从而使整个领域都倒退回去。

但Doblin仍然设想治疗中心在世界各地涌现——他预测仅在美国就会出现超过6000多家——在那里，患有创伤后应激障碍和其他精神疾病的人可以在治疗师的指导下安全合法地使用MDMA和其他致幻剂。

神经科学家艾米·克鲁斯是风险投资公司Satori Neuro的首席投资官，总部位于马里兰州安纳波利斯，她说：“MAPS一直处在这项工作的前沿。有很多人可以从这种治疗中受益，我认为它为其他分子的潜在重排提供了一条途径。”

监管迷局

Doblin曾公开谈论过自己服用致幻剂的经历。1986年，在美国政府禁止MDMA一年后，他创立了MAPS。其目标是恢复始于20世纪60年代的研究，这些研究表明MDMA和LSD可以治疗包括创伤后应激障碍在内的许多精神疾病。理论上认为，MDMA对“战或逃”反应的抑制类似酒精，使人们能够面对创伤，但不会产生混乱和健忘。

根据支持者的说法，许多创伤后应激障碍疗法引导患者专注于创伤性事件——在这个过程中可能会使他们再次受到创伤——MDMA可以提升积极情绪，并使人们建立起可能不太明显的联系。在禁令颁布之前，治疗师已经对数千名患者进行了治疗，其中只有一部分是在临床试验的支持下进行的。

在这种药物被取缔后，精神病学家对它的功效一直持怀疑态度。尽管如此，20世纪的数据允许MAPS跳过早期的安全性试验，立即开始在六个国家进行II期试验，以评估MDMA治疗创伤后应激障碍的疗效。

服用MDMA造成的激烈体验，给监管机构带来了一个特殊的问题。FDA通常要求至少两项双盲、安慰剂对照研究。但受试者和医师几乎不会不知道谁在接受药物治疗。

曾任职于FDA咨询委员会的俄勒冈健康科学大学的精神病学家Erick Turner说，如果没有真正的安慰剂对照，一种精神科药物的试验几乎肯定会产生积极的结果。他说：“病人知道他们得到的是什么并对之有所信任。实验研究会因此产生偏倚。”

Doblin预料到了这个问题，并且在2017年，FDA批准了MAPS的“特殊方案”。治疗结束后，由心理学家评估每位受试者的症状，这些心理学家并不参与给药，也不知道每位受试者的组别。有了这个方案，FDA已经同意将其决定建立在报告疗效的基础上，而不是对研究设计提出质疑。不过FDA的外部顾问仍然可以提出顾虑。

Doblin担心监管机构会对心理治疗部分采取什么措施。在试验中，药物由两位经过MAPS培训的治疗师发放，他们通过已定的疗程（也允许即兴发挥）指导受试者。FDA只监管药物，而不监管指导性治疗部分，但Doblin说这两者是不可分割的。“我们相信我们得到的结果不是来自MDMA”，Doblin说，“这些结果是来自使用MDMA的、训练有素的治疗师。”

MAPS的一位发言人说，MAPS组织期望在药物的处方标签上写明，MDMA需要与治疗结合使用。FDA之前对其他一些精神药物也这样做过，包括纳曲酮。因为FDA不监督行为健康干预，发言人补充说，保险公司或政府付款方可能会强制执行这一要求。

MAPS还赞助了不同类型的心理联合治疗的试验，包括认知疗法和团体疗法，以观察这些疗法是否更好或更有效。

引导疗法的可变部分也让Turner感到担忧，因为它引入了另一个可能影响疗效的变量。他说，“心理治疗是一个动态的过程，其变化取决于病人的反应。”服用安慰剂的人所获得的治疗体验与服用MDMA的人会截然不同。FDA发言人表示，该机构“一般不能讨论现有或潜在的应用”。

安全问题不一定出在药物本身，这也是个让人忧虑的问题。一名参加MAPS二期研究的女性报告说，她曾被治疗师们侵犯；视频显示，在2015年MDMA试验期间，治疗师躺在床上亲吻她。其中一名治疗师后来与她发生了性关系，她最终向警方举报了他，并在民事法庭起诉了他。在他的回复中，治疗师说这段关系是双方自愿的。这个案子庭外和解了。

MAPS解雇了治疗师，并更新了知情同意书，告知参与者可能会发生此类行为，但它们是不允许的。Doblin说，这给治疗师带来了压力，他说“这是一个一般性的问题，有没有MDMA都可能发生”。有调查显示，一小部分治疗师承认他们不顾心理学协会的伦理准则，在治疗期间或治疗后与受试者有过性关系^[2]。

有强烈迹象表明政府正倾向于批准。2022年，The Intercept发表了一封来自美国卫生与公众服务部官员的信，信中预计FDA将在2024年之前批准MDMA。2017年，FDA给予MDMA和裸盖菇素“突破性”地位，使这两种药物进入监管审批的快速通道。

美国心理协会（APA）等组织一直持谨慎乐观的态度：2022年的一份声明称，尽管目前的科学证据不足以允许在临床试验之外的场景使用致幻剂，但“APA支持继续研究和发现致幻剂的治疗用途”。尽管如此，该组织警告说，治疗方法应该得到监管机构的批准，而不是“通过倡议投票或公众意见”。

获批竞赛

一些人担心过早批准这些药物可能会阻碍科学进步。2020年，俄勒冈州投票将裸盖菇素用于治疗用途合法化。今年2月，当澳大利亚药品管理局宣布将于7月1日将MDMA作为一种治疗PTSD的药物合法化时，全世界的研究人员都感到震惊。管理局还没有提供具体的信息，说明医师需要什么样的培训才可开这种药物的处方。到目前为止，在澳大利亚的一项研究中，只有一个人接受了MDMA治疗，而且他退出了试验。

澳大利亚伊迪丝科文大学的心理学家Stephen Bright正在进行MDMA试验，目前正在招募更多的参与者。他说“我们没有任何证据表明其安全有效”，他担心，药物重分类可能会中断试验，因为没有人希望最终进入安慰剂组。

就连Doblin也对澳大利亚的决定感到吃惊。他说“我很担心会发生什么，以及所需的培训水平”。MAPS计划在今年晚些时候培训几十名澳大利亚从业人员，但Doblin担心其他培训项目不够充分。

澳大利亚的举动可能会对FDA带来批准MDMA的压力，并在美国打开更大的市场。但是，佛罗里达州立大学研究药物政策的法学教授Mason Marks不相信批准MAPS的申请会为其他致幻药物或供应商打开大门，至少在短期内不会。

2018年，该机构批准了一种名为Epidiolex的癫痫药物，该药物是从大麻的非精神活性成分中开发出来的。但所有其他医用大麻配方在联邦法律上仍然是非法的。Marks怀疑该机构将同样批准MAPS的方案和特定的MDMA胶囊配方，而不是重新给药物分类并使其实质上合法。

这样的举动将使MAPS成为临床试验之外唯一合法的MDMA治疗来源，Marks担心这会阻碍创新。他说“这在MAPS和其他可能想要做研究、可能有助我们了解安全性的团体之间造成了不对称。”

但Kruse认为FDA的批准会促进创新。她说“创伤后应激障碍的领域相当广泛，我不认为这是一个赢者通吃的环境”，如果MAPS是唯一一家被允许开发MDMA并进行治疗的机构，这可能会激励其他公司开发类似的替代化学物质并申请专利。

MAPS打算将MDMA商业化以盈利，但其长期计划尚不清楚。2014年，该组织创建了一家公益公司（PBC）——试图平衡股东经济利益和公众利益的公司。MAPS PBC的一位发言人拒绝回答是否计划为其配方申请专利，也拒绝猜测未来的计划。“我们认为我们将是第一个为患者提供MDMA辅助治疗的公司。”这位发言人说，这意味着MAPS可以在5年半的时间里独家销售这种处方。

Doblin说，除此之外，MAPS PBC还没有决定它的未来会是什么样子。该公司表示，其治疗师培训计划已经从治疗师、医疗机构和捐助者支付的临床试验从业人员培训中获得了数百万美元。但是，如果MDMA疗法被纳入标准的精神病学和心理学培训计划（这是Doblin的目标），这一收入来源可能会枯竭。他还希望看到MDMA完全合法化，这将使其更难出售获利。“我正站在刀尖上，一面是资本主义，另一面是利他。”Doblin说。

不管MAPS的财务前景如何，他在为研究人员开发其他致幻药物而鼓舞，如裸盖菇素，或将MDMA重新用于治疗抑郁症和创伤性脑损伤。他说，即使FDA批准的时间比预期的要长，但基础工作已经奠定。

他说：“最终阶段是大众精神健康。但这需要几代人的时间。”

参考文献

1. Mitchell， J. M. et al. Nature Med. 27， 1025–1033 (2021).

2. Vesentini， L. et al. Arch. Sex. Behav. 51， 453–463 (2022).

原文以US could soon approve MDMA therapy — opening an era of psychedelic medicine标题发表在2023年4月19日《自然》的新闻特写版块上，© nature，doi: 10.1038/d41586-023-01296-3

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Sara Reardon