“渐冻症”致病新原因找到了：原来是它“毒死”了神经元

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：学术经纬，原文标题：《“渐冻症”致病新原因找到了！原来是它“毒死”了神经元，还会加速衰老》，题图来自：视觉中国

在细胞核内部，存在一个大型的无膜结构——核仁，它的内部有数百种参与不同功能的蛋白质，同时核仁对核糖体的生物发生具有重要作用。随着年龄增长，核仁中的蛋白会更加容易受到外界干扰，这会导致细胞功能受损，同时抑制核糖体生物发生。

这一干扰过程也被称作核仁应激，其与神经系统疾病具有显著关联，其中就包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS），即俗称的“渐冻症”。原因在于神经元对蛋白翻译需求更高，所谓“牵一发而动全身”，因此当核仁出现问题，引起核糖体障碍，神经元功能则会显著受损。

对ALS患者来说，运动神经元受损后的逐渐失活是致命的，患者最终会丧失肌肉控制，产生呼吸衰竭。不过，目前科学界对渐冻症的认识仍然有限，因此相关疗法的研发也异常困难。

在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志的一篇新论文中，来自西班牙国家癌症研究中心的科学首次发现，运动神经元中积累的“有毒”蛋白是ALS的一种可能致病原因，这些蛋白大多属于核糖体蛋白，在过度累积情况下会抑制正常的细胞功能，导致神经元崩溃。

过往一些研究发现，许多遗传性ALS患者携带了C9ORF72的基因突变，这种突变会促使富含精氨酸的多肽片段累积，出现在核仁中的这些多肽会逐渐损伤核仁功能，引发细胞死亡。

实验中，作者向细胞中引入了大量富精氨酸多肽，一段时间后细胞产生了明显的核仁应激，细胞逐渐走向死亡。根据分析，这些多肽成为了引导细胞死亡的重要一环，过多的富精氨酸多肽会与DNA和RNA结合，这会阻碍所有相关的相互作用。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

我们或许从课本上了解过，核糖体就是由RNA与蛋白组成的，当RNA被过度占据，核糖体组装就会失败。因此作者在细胞中观察到了大量游离的核糖体蛋白。这些核糖体蛋白除了组成核糖体没有其他用处，过度累积反而会破坏细胞的废物清除系统，最终导致细胞死亡。

基于这些特征，作者认为这也说明ALS与核糖体疾病（ribosomopathy）存在一定的相似之处，后者也是由异常累积核糖体蛋白导致的。

▲富含精氨酸的多肽会引起核仁应激和核糖体蛋白累积（图片来源：参考资料[1]）

除了揭示ALS的潜在发生机制，作者还在小鼠实验中发现，那些过度表达富精氨酸多肽的小鼠，不仅会产生核仁应激，它们衰老的速度也更快、寿命会下降，这表明核仁应激与个体衰老是具有联系的。作者在测试中，尝试使用药物抑制了核糖体的生成，减少核糖体蛋白的累积，这样可以使实验小鼠的寿命恢复正常。

研究者指出，除了延缓衰老，针对核仁应激与核糖体蛋白累积这一通路或许还能带来潜在的ALS疗法，这是之前从未探索过的方向，具有相当大的潜力。不过其中的挑战仍然不小，比如新研发的药物需要合理地减少核糖体生成，在阻止核糖体蛋白损伤运动神经元的同时，还要保证其他细胞正常的核糖体需求。

参考资料：

[1] Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice. Molecular Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.02.031

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