血浆和血清，谁才是救命稻草？

本文来自微信公众号： biokiwi（ID：biokiwi），作者：Tadpole

2月13日湖北省的新闻发布会上，武汉金银潭医院院长张定宇的一番话，让“血浆疗法”备受关注。

 “康复患者体内有大量的综合抗体对抗病毒，在此恳请康复后的患者积极来到医院，伸出胳膊，捐献血浆，共同拯救还在与病魔作斗争的病人。”

实际上，早前2月5日国家卫生健康委员会印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，就提及对重型、危重型病例可采用恢复期血浆治疗。

而在今天发布的第六版诊疗方案中，则重点提及了康复者血浆治疗，适用于病情进展较快、重型和危重型患者。

第五版诊疗方案对于重症、危重症患者的其他治疗措施中提到了“可采用恢复期血浆治疗”

第六版诊疗方案提到的“康复者血浆治疗”适用对象以及提到的具体治疗方案

但在许多的媒体、新闻报道中，血浆和血清似乎并没有被很好的区分，究竟哪一个才是真正的救命稻草？二者区别何在？

为弄清这个问题，得先从了解血液开始。

识血 

于常人而言，血并没有很好的寓意。人们对血的印象，也大都建立在开创性伤口渗出的鲜红色之上，对于血液本身认识并不深刻。

血液在心血管系统内循环流动，主要起运输物质的作用。氧气、二氧化碳、激素、细胞因子、各类营养物质以及代谢产物等都是血液运输的货物，并支持和协调身体各器官的正常运作。

人体循环系统正视图（图源：维基百科）

从成分上来看，血液是由血浆和血细胞组成的流体组织。被广泛熟知的红细胞、白细胞和血小板都属于血细胞，分别承担运输物质、机体抵抗和维护血管的功能。

红细胞包含不同的抗原类型，决定了通常意义上说的血型，如ABO血型和RH血型系统。在血液中存在着红细胞表面抗原对应的抗体，因此在直接使用不含血细胞的血浆或血清治疗时，也需要匹配合适的血型。

血浆是没有了血细胞的血液，主要由水、多种电解质、蛋白质等有机化合物和一些气体组成。蛋白质作为生物体内发挥作用的大分子有机物，在血浆中也至关重要。血浆中的多种蛋白质统称为血浆蛋白，主要包括白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原三类。

而血清之于血浆的区别，主要是在第三种蛋白——纤维蛋白原，及其相关的凝血过程。正常人出现伤口时，血管破损和异物表面（如包扎伤口的纱布）会一步步激活血小板，触发生理性止血的机制，伤口表面也会形成血痂。

生理性止血过程示意图

如果将这个过程搬到试管中，试管壁也会激活血液凝固机制，进而形成包含所有血细胞的血凝块，析出的淡黄色液体就是血清。因此，血清与血浆的区别就在于，前者少了凝血过程中消耗的纤维蛋白原和一些凝血因子，但也增加了少量凝血过程中血小板释放的物质。

尽管存在差异，但在这次新冠肺炎的治疗中，康复患者血液真正起作用的其实是针对新冠病毒的特异性免疫球蛋白；这也是标题中问题的答案。而至于血清和血浆，在对冠状病毒的治疗中几乎没有差异，只是制备过程不一样而已。

不难发现，血液中的各种组成成分才是治疗的关键，进一步加工成为血液制品会更加高效。

血疗 

不同于鲁迅先生笔下的“人血馒头”， 除急性过量失血时输全血外，现代医学更多地使用血液制品，并通过注射的形式治疗。这样的做法一直流传至今，从经验主义的驱使，到理性主义的认可。

国家药品监管局发布的《中国生物制品规程》中，对血液制品的定义为:

由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离，提纯或者由重组 DNA 技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等，用于诊疗、治疗或被动免疫预防。

前文提到的三种血浆蛋白正是血液制品的“主力军”。

人血白蛋白主要用于调节血浆胶体渗透压、扩充血容量，可用于治疗严重烧伤等疾病。

凝血因子类用于外科手术中止血，或治疗凝血障碍类疾病。

而最近被频频报道的“血浆疗法”和“血清疗法”则属于另一种——免疫球蛋白类，都是依靠其内含有的综合性抗体（即免疫球蛋白），来识别、杀伤病毒等病原体。

使用恢复期血浆治疗的临床试验注册（图源：中国临床实验注册中心）

在面对像新冠肺炎、非典肺炎这样暂时没有特效药的传染病时，人们往往是通过自身的免疫力痊愈。该过程中，免疫系统产生大量抗病毒或其它病原体的抗体，即便在患者康复之后，也还有一些存留在血液中。因此将这些抗体输入到其他患者体内，也能帮助杀伤这些病原体。

1890年，德国医生埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring）将破伤风梭菌和白喉杆菌注射进动物体内，再提取血清，制作“抗毒素”。

两年后，同样的疗法被贝林运用到人体试验，并成功治疗破伤风和白喉这两种致命的传染病。大家从小注射的百白破疫苗中“白”和“破”，即分别指这两种疾病。

1901年，贝林也因此获得了首届诺贝尔生理学或医学奖。

埃米尔·阿道夫·冯·贝林（图源：百度百科）

面对流行病的爆发，锁定病原体十分重要，但这也需要过程。

在找不到病原体，无法利用其它动物免疫系统提取血液和血清的时候，那些劫后余生的幸运儿，成为了抗体或者说“抗毒素”的来源。1910年的脊髓灰质炎、1918年的“西班牙大流感”等历史事件中都有过使用康复患者全血或血清的尝试。

即便是在现代医学取得长足进步的21世纪，血浆疗法依旧管用。无论是同为冠状病毒导致的非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS），还是死亡率极高、被写进小说，搬上大银幕的埃博拉病毒，在它们疫情暴发蔓延的初期，血浆疗法都派上过用场。

剧集《血疫》中提及血浆疗法

稻草 

正如《中国科学网》早先文章中一位匿名专家说的那样：（新冠病毒血浆疗法）是救命稻草，可以救命，但是只是“稻草”。

虽然厚实的稻草卷给人莫名的可靠感（图源：unsplash）

基于其多克隆抗体的本质，血浆疗法的确能够起到作用。但即便如此，最新的诊疗方案也仅仅是将其适用于病情进展较快、重型和危重型患者。对于轻度患者来说，该疗法背后风险与获益的关系还有待商榷。

即使在使用前都会经过一系列的筛查技术，确保使用的血浆中并无其他病原体的存在，但抗体本身也并非万无一失。

血浆中的抗体主要通过两种方式抵御病毒，一是中和性抗体，直接阻止病毒入侵细胞；二是非中和性抗体，特异性介导对应的免疫反应，消灭病毒。后者正是安全隐患的潜在来源。

之前在《非典之后，为什么这些治愈的病人更绝望了？》一文中，奶树曾提到过“免疫风暴”/“炎症风暴”的概念：强烈的免疫反应会释放大量的细胞因子，导致身体诸多机能过度反应，例如肺泡破裂后的肺纤维化。所以，抗体依赖的增强效应不容忽视，如果出现，抗体的作用适得其反，会增加感染率，加重病情，甚至导致死亡。

非典感染后的一连串反应（图源：Zuo W et al.）

不同患者血液中抗体的浓度不一，如果实行一对一治疗，结果不稳定，无法正确评估其疗效。

但若将同血型捐献血浆混合，则可能造成抗体浓度被稀释、整体效果不佳，以及增加血液中其他病原体传播机率的情况。

红框处有明显单位打错的迹象（图源：中国临床实验注册中心）

目前已注册的新冠肺炎患者恢复期血浆临床试验申请中，对于治疗用血浆的抗体滴度要求为大于1:80 ，若按要求对患者输入200-400ml（4-5ml/kg）血浆，正常成年人血液总量相当于体重的7%-8%，以一个70kg的成年人为例，则最终患者体内抗体滴度约为1:4.5以上，相比输入血浆稀释了约18倍。

已有报道接受康复期血浆治疗效果不错，尽管该项临床试验申请中，多中心、随机、平行对照的试验设计可能会使其对血浆疗法本身疗效的判断不那么准确。但在这种特殊时期，临床大夫基于实际情况的的判断和选择，要远比键盘敲出的文字靠谱得多。

另一方面，可用于治疗的血浆来源有限，也决定了这个方案无法被大规模推广。

而在人教版高中生物必修三中，就出现过的单克隆抗体，相比于多克隆抗体，就像从青蒿中提取的青蒿素，理论上特异性更加单一，也更加安全。

但研究、制备需要的周期相对于血浆疗法会长很多，至少需要数周的时间。

单克隆抗体制备流程（图源：人教版高中生物教材）

无论是从康复期血液中筛选特异性的B细胞活化并复制、或是针对新冠病毒的结构从头进行设计，单克隆抗体药物也成为目前在试药物之外的另一种可能性。

这种可能性和其他药物以及疫苗一样，有希望，也不能过分乐观。

但即便最后没有派上用处，这些来自实验室和病床上的付出也不应该被遗忘。

参考资料：

[1] 朱大年，吴博威，樊小力，生理学（第7版），人民卫生出版社

[2] 循环系统——维基百科

[3] 国家药品监督管理局，《中国生物制品规程》

[4] 王卓，赵雄，吕茂民，章金刚，血液制品的现状与展望，Chin J Biotech. May 25, 2011. Vol. 27, No. 5

[5] 禹勃，血液制品行业的并购战略，2014年11月13日

[6] 陈辉莲，血液及血液制品的不安全因素分析及对策探讨，医学综述2010年2月第16卷第4期

[7] Zuo W, Zhao X, Chen Y G. SARS Coronavirus and Lung Fibrosis. Molecular Biology of the SARS-Coronavirus. Springer, Berlin, Heidelberg, 2010: 247-258.

[8] 血浆治疗是“稻草”还是“神药”？专家：谨慎乐观，尊重科学，科学网，2020-02-14

本文来自微信公众号： biokiwi（ID：biokiwi），作者：Tadpole