安慰剂效应是如何产生的？

本文来自微信公众号：原理 （ID：principia1687），作者：Takeko，原文标题：《揭开安慰剂效应之谜》，题图来自：视觉中国

当我们生病或者感觉疼的时候，都会想方设法让自己能好受一些。然而，面对疼痛与不适，大脑其实比想象的更强大。有的时候，即使没有真正的治疗，脑部也可能释放一些化学物质让我们更好受一些。

人们很早就发现，积极正向的思考，甚至是祈祷，都有可能让患者受益。事实上，这种“安慰剂效应”是最古老的医学干预措施之一。近几十年来，现代医学精心设计的双盲随机临床试验也已经科学地证明了安慰剂效应的确存在。

但安慰剂效应是如何产生的，以及为什么会产生，却一直是个谜。

现在，在一项发表在《自然》的新研究中，神经科学家发现了这个谜题的关键部分。他们发现了一条从皮质到小脑的疼痛控制通路，揭开了安慰剂镇痛效应的复杂机制。

安慰剂悖论

在临床研究中，安慰剂效应常常出现在“假”治疗组中。简单来说，实验中作为对照的参与者会服用一些没有作用的假药片或者接受一些假的干预手段，但他们自己并不知情。按理来说，在这些参与者身上不应该看到任何好转，因为他们并没有得到“真正”的治疗。

但是，由于我们的脑实在太强大了，且想要变好的愿望够强烈，以至于一些坚信自己接受了切实有效的治疗的参与者，其症状真的得到了明显改善。

不仅如此，“真”治疗组中的一些人同样会从安慰剂效应中获益。但事实上，这反而会让临床治疗研究变得更困难。比如，研究人员需要尽可能地招募大量参与者，才能尽量排除安慰剂效应，确认真实的治疗效果究竟如何。另一种能更有效地帮助科学家做到这一点的方式是，准确了解在那些出现安慰剂效应的人的脑中，究竟发生了什么。

更精确的实验

科学界对安慰剂效应的基础理解大多来自人脑成像研究，这些研究能显示某些脑区的活动。其中，采用这种方法研究得最深入的课题就包括安慰剂镇痛，也就是安慰剂引起的疼痛缓解。然而，大多成像研究还是不够精确，无法显示更多细节。

在新研究中，团队利用小鼠模型设计了一套更细致也更耗时的实验。虽然小鼠没法像人类一样通过语言的指令产生期望，但它们可以通过条件反射（也就是联想学习）产生期望。研究人员因此创建了一种稳健的行为测定方法，让小鼠先产生疼痛缓解的预期，再产生疼痛缓解的安慰剂。

接着，他们用了一系列实验研究了前扣带回皮质（ACC）。这片区域被认为与疼痛的安慰剂效应有关。在小鼠产生安慰剂效应时，研究人员借助大量先进的高分辨率技术进行研究，包括对ACC中的神经元的基因标记、对自由行为小鼠神经元的钙成像、单细胞RNA测序技术、电生理记录和光遗传学等。这些实验能够在脑回路、神经元和突触，甚至整个脑部的尺度上揭开错综复杂的神经生物学。

简单来说，研究发现，脑桥核在大脑皮质和小脑之间起着联络作用。这条连接大脑皮质和小脑的通路可以根据预期来调整疼痛阈值。这里存在着异常丰富的阿片受体，能够在疼痛调节中发挥作用。如果抑制通路的活动，就会破坏安慰剂效应的镇痛效果，降低疼痛阈值。即使在没有安慰剂调节的情况下，激活这条通路，疼痛也会缓解。

他们还发现，在不用药的情况下，当小鼠期望疼痛得到缓解时，ACC神经元会将信号投到脑桥核。这种期待也会增强疼痛控制通路上的信号，通路上的某些神经元和突触会被高度激活，使疼痛得以缓解。

在疼痛缓解的预期中，小脑的浦肯野细胞（一类独特的类似大型分支状的小脑细胞）也显示出了与ACC神经元类似的活动模式。这是小脑在认知疼痛调节中发挥作用的细胞水平上的证据。

疼痛控制的新框架

安慰剂效应还有一个“邪恶兄弟”，被称为反安慰剂效应，也就是说，当患者对治疗产生负面预期时，症状也可能恶化。这些神秘的因素在治疗和研究中无处不在，并且非常强大。因此，寻找它们背后的生物学解释格外重要。

值得一提的是，人类身上的安慰剂效应可能比小鼠的更复杂。因为人类的安慰剂效应除了条件反射之外，还有语言指令以及社会因素对预期的影响。

此外，研究成果还为控制疼痛的治疗带来了另一种思路。比如，科学家也许有机会开发更好的方法治疗慢性疼痛，避免有害的副作用和成瘾的可能。

参考来源：

https://www.unc.edu/posts/2024/07/31/brain-circuits-offer-placebo-effect-pain-relief

https://news.unchealthcare.org/2024/07/scientists-discover-brain-pathways-for-placebo-effect-pain-relief/