癌细胞究竟狡猾在哪

本文来自公众号：混乱博物馆（ID：chaosmuseum），作者：叶森（香港大学）

之前我们说，要做一系列跟免疫力相关的内容，这是其中一部。癌症是夺取现代人生命的严重疾病，它与病原体入侵最大不同之处在于，是从内部开始。

为什么我们的防御系统会失灵？利用靶向药物我们又能做哪些事？希望看完这篇你会有系统的了解。

如果说病毒的入侵，就像特洛伊木马那样，是外敌欺骗了我们的身体，趁虚而入；那么癌症的发病则验证了一句老话：“堡垒往往是从内部攻破的”。

假设有一天，正在人体中巡逻的免疫细胞T细胞发现了一点小小的异常：肺部出现了一个不听招呼的细胞团。这个团簇里的细胞看上去都很眼熟，应该是自己人；只是都有些好吃懒做：它们源源不断地从周围攫取养分，但从来不承担肺泡细胞的交换氧气的功能。

T细胞刚想拍照并吹哨警戒，肿瘤细胞立即亮出了钥匙PD-L1（细胞程序死亡-配体1），用它关掉了T细胞身上的开关PD-1（细胞程序死亡蛋白-1）。肿瘤细胞低声道：“自己人，别动手”。就这样，T细胞摇摇头，皱着眉头走开了。

是的，这团细胞就是肿瘤细胞，源于人体自身，但发生了基因突变。毕竟，DNA在不断复制的过程中，出错的风险也是在累积。

因而持续分裂的细胞，癌变的风险更大，比如上皮细胞、间叶细胞、血液干细胞、神经上皮细胞，都有可能因为某次关键的基因突变，从而黑化变成肿瘤细胞。

一旦癌变，这些细胞就能够恶性增殖，不受身体调控地发展壮大，并且躲过T细胞的搜捕。

肿瘤细胞还能借助淋巴循环和血液循环，在人体内开辟多个分基地。导致其恶性增殖的关键突变之一，在于肿瘤细胞掌握了自己的命运。正常细胞的分裂需要比较高浓度的表皮生长因子，这样才能激活细胞内酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase），启动信号传导，激活一系列酶和基因，促进基因表达、蛋白质合成和DNA合成，最终完成细胞增殖。

然而，突变了的肿瘤细胞表面有着过度表达的表皮生长因子受体（EGFR），仅仅需要低浓度的表皮生长因子，甚至无须生长因子就可以激活一系列的细胞事件，完成分裂。所以，这群突变的叛徒完全不用理会周围的调控信号，只要有一口气还在，就能继续发展壮大。它们不但不受控地增殖，还要养分、要大吃大喝。

科学家们发现肿瘤细胞还可以通过释放大量的血管内皮生长因子（VEGF），欺骗身体。这些被肿瘤细胞释放的VEGF会调节血管外基质降解、诱导细胞迁徙，从而介导新血管生成，还会刺激淋巴管内皮细胞的分裂、增殖，介导淋巴管生成。

正因为它们是源自人体的叛徒，传统的化疗药物往往只能造成"伤敌一千，自损八百"的效果。具有细胞毒性的化合物，虽然对肿瘤细胞有杀伤能力，但同样也会误伤普通细胞。

又因为化疗药物往往会抑制细胞分裂增殖，所以还会误伤毛囊造成脱发；误伤消化道内的上皮细胞，造成食欲不振、呕吐等等。

既然肿瘤细胞表面的EGFR发生突变，存在过表达，那么是否可以针对性地开发靶向药物？

以肺癌为例，肺癌中约有80%~90%的病人为非小细胞肺癌，其中45%~85%的病人出现了EGFR突变。著名的吉非替尼（商品名：艾瑞莎Iressa）就可以有效抑制EGFR的活性。其药物分子能够强行占领表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-Tyrosine Kinase）的ATP结合位点，阻断激酶的信号传导。这样就破坏了细胞分裂过程中的信号传导机制，那么肿瘤细胞就无法复制蛋白质和DNA，也就无法增殖了。

这种药物对普通的细胞影响相对较小，但还是会对其它快速增殖的表皮细胞造成一定影响，其副作用包括腹泻、皮疹、瘙痒等。同时，由于靶向的选择性作用是一个精确的机制，用药前必须进行测试，对于那些没有发生EGFR突变的病人也是没有帮助的。

另外一种思路就是通过血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂来破坏肿瘤的新生血管，从而阻断其营养输入。例如：贝伐珠单抗（Bevacizumab）就是一种可以与VEGF特异性结合的药物，是世界上第一个用于治疗癌症的人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗专杀肿瘤细胞所释放VEGF，使其无法到达受体，也就无法促进血管与淋巴管的生成，从而截断肿瘤细胞的营养供应。

同理，这也可能损害正常的血管，造成出血或血栓的副作用。所以，VEGF抑制剂的使用，也需要医生的精心调控剂量与疗程。

然而，肿瘤细胞也不会这么容易束手就擒。它们会寻找各种各样别的通路来对抗治疗，产生耐药性。

例如，服用艾瑞莎几个月后，EGFR突变的肿瘤细胞被杀死了，但有几个肿瘤细胞再次突变，改变自己的EGFR的结构，导致艾瑞莎无法强行占据表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-Tyrosine Kinase）的ATP结合位点，药物也就失效了。

有的肿瘤细胞还可以通过间质表皮转化因子（MET，另一种受体酪氨酸激酶）和人表皮生长因子受体2（HER2，也是受体酪氨酸激酶）这些旁路激活途径，对EGFR抑制剂产生耐药性。

所以，如果仅仅通过一种靶向药物，有时候确实可以暂缓肿瘤进展，但并不能彻底堵死它们的增殖通路。

表皮生长因子受体抑制剂与血管内皮生长因子抑制剂连用，同时靶向细胞增殖的信号通路与新生血管调控，治疗中产生耐药性的机率就会更小。如果我们对这群叛徒的把戏全都摸清，并各种手段齐下，它们绕过靶向药物的几率就会大大降低。而目前，已经找到的肿瘤细胞的成药靶点包括但不限于我们所示（EGFR，VEGF，ALK，HER2，PD-1/PD-L1，mTOR，BRCA-1/2，CTLA-4，PARP）。

比较乐观地看，随着科学家和医生的努力，找出所有肿瘤细胞恶性增殖、欺骗免疫细胞的信号通路，并且找到针对它们的特异性药物，将是一个可以期待的未来。

参考资料：

1. 叶森. 谈癌不色变-人人都能看得懂的防癌手册[M]. 北京: 清华大学出版社, 2018. 

2. Lionel Jin, Fighting Cancer from Within: The emerging immunotherapy paradigm of cancer treatment [EB/OL], Yale Scientific, 2015, http://www.yalescientific.org/2015/03/fighting-cancer-from-within-the-emerging-immunotherapy-paradigm-of-cancer-treatment/.

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