自闭症发病之谜告破，一个微小变化有重大影响

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，题图来自：Unsplash

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD），也叫孤独症或自闭症，是一组以沟通困难和社交行为困难为典型特征的神经发育障碍，一般在儿童期出现，并持续到成人。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）近年的数据，美国2.76%的儿童患有自闭症，成年人中也估计有2.21%的人患有自闭症。中国2013年报道的6~12岁儿童患病率约为0.7%，此外还有很多患者得不到识别和诊断。

如今，人们对自闭症的关注程度正在提升，但自闭症的发病机制在很大程度上仍然悬而未决。目前，大约20%自闭症病例已经被发现与特定的基因突变相关，但其余80%病例的起源仍然是一个谜，这些病因不明的病例也被称作特发性自闭症。

近日，由巴塞罗那生物医学研究所领衔的团队在一篇《自然》论文中揭开了自闭症的关键分子机制。研究发现，CPEB4蛋白一段微小修饰的缺失，会导致对神经元发育至关重要的基因表达下降，最终引发自闭症。这项发现也为自闭症的靶向治疗奠定了基础。

让我们首先将时钟拨回2018年，当时这支研究团队在另一篇《自然》论文中，发现CPEB4蛋白与自闭症密切相关。CPEB4是一种通过mRNA中腺苷酸链poly(A)尾的长度变化来调控翻译过程的RNA结合蛋白，在神经发育、学习和记忆等过程中发挥重要作用。

研究团队注意到，在特发性自闭症患者的CPEB4中，一段由24个核苷酸组成的神经元特异性微外显子（me4）的插入量减少。微外显子是对神经元中蛋白功能至关重要的遗传物质，但me4的减少导致自闭症中基因表达调控出错的机制尚不清楚。

在2018年研究的基础上，最新研究对这段微外显子的作用展开了进一步的探索。研究发现，含有me4片段的CPEB4蛋白在神经元中可以形成一种可逆的凝聚物。当神经元去极化被激活时，由于细胞内pH值的变化改变了稳定凝聚物的相互作用平衡，这些凝聚物会重新溶解，释放出的mRNA促进神经元发育和功能所需的蛋白质合成，从而实现基因表达的动态调控。

但是当me4缺失时，这样的动态调控平衡遭到了破坏。此时CPEB4会形成聚集体在大脑中积累，即使神经元去极化，它们也无法溶解。由于mRNA释放受阻，这些关键蛋白无法正常发挥作用，会导致神经元发育中断，最终出现自闭症症状。

▲图片展示了神经元CPEB4中me4的缺失如何导致自闭症（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，研究发现含有me4片段的CPEB4比例即使只是略有下降，也可以对神经元的正常发育产生重大影响。由此，这项研究或许解释了为什么一些没有出现基因突变的个体，也会患上特发性自闭症。

此外，这项研究还为衰老进程中的神经功能退化提供了新的解释。由于正常的神经功能离不开CPEB4凝聚物的可逆调控，随着年龄增长，一旦CPEB4凝聚物的可塑性下降，错误积累的CPEB4蛋白可能会损伤正常的神经功能，并引发神经退行性疾病。

这项全新致病机制的发现，无疑为自闭症的治疗指明了全新的道路。由于me4在转录过程中起作用，研究团队设计了一段包含me4序列的合成肽，他们发现合成肽提高了凝聚物的热力学稳定性，并且减少了CPEB4错误积累。因此，这项合成肽策略有望恢复CPEB4功能并逆转症状。

由此，这项研究迈出了理解特发性自闭症分子机制的重要一步，揭示了蛋白质的微小修饰如何对神经元功能产生重大影响。这些发现也为自闭症疗法的开发开辟了潜在的新路径。

参考资料：

[1]Garcia-Cabau，C.，Bartomeu，A.，Tesei，G.et al.Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD.Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w

[2]Key breakthrough in autism:pivotal role of CPEB4 condensates revealed.Retrieved Dec.5，2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1066775

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队