沉寂18年，阿尔兹海默症新药在质疑和争议中获批

出品丨虎嗅医疗组

作者丨华北佛楼蜜

题图丨IC photo

对于美国制药公司渤健（Biogen）来说，今夜注定无眠。

当地时间6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准渤健公旗下针对阿尔茨海默症（AD）的药物（Aducanumab）上市。从2003年至今，沉寂了18年的阿尔兹海默症治疗终于向前走了一步。

这一消息瞬间引爆北美股市，也引爆了我的朋友圈。

在当地时间周一早间曾停牌近3小时后，渤健复牌，股价连续突破了300美元和400美元两道关口，日内涨幅曾一度达到60%以上，一度触发熔断机制。截至收盘，渤健上涨38.34%，市值直逼600亿美元。

该药物的开发合作伙伴、日本制药公司Eisai股价也跟着水涨船高，上涨56%。

不止于此，这则药物审批消息仿佛成了美股医药板块的一注强心剂，让纳斯达克生物科技指数在消息公布之后曾上涨超过5%。影响持续蔓延，让同样在开发阿尔兹海默症药物的制药公司礼来股价一度上涨10%。

另一边，科学家对FDA的审批发出疑问甚至斥责其“不负责任”，美国的医生表示即便上市又如何，绝不会给患者开处方。

资本狂热和科学的冷峻化作股市和观点在两个群体间交织共生，一切只发生在几个小时之间，只围绕着这一款药物。

为什么，何以至此？

珍贵

与阿尔兹海默症缠斗中，人类遍体鳞伤。

这个以发现者名字命名的疾病，有一个更加直观又略带绝望的名字——“失智症”，在我们的日常语境中，常称呼它为老年痴呆。

它长发于老年群体，因为脑内发生病变，患者通常会伴随记忆丧失和和认知机能衰退，行为偏差，甚至有些狂想，逐渐丧失了适应社会生活的能力。 

疾病让人生出现大段空白，它是脑海中的橡皮擦，将记忆榨干殆尽，让心智如同孩童，对于患者而言，这是人生的一次病态流逝，他们因此完全失去对于生活的话语权，他们的亲人也只能束手就擒。

绝望的是，现代医学都无能为力。

由于起病隐匿，发病过程无较为明显的典型症状，故极易被忽视。加之病程较长，大多数病人在确诊时脑内凋亡的神经就已无再生的机会，这使得治疗变得更加困难。

而导致疾病发生根本的原因（医学称为病理机制）至今仍是个谜。多种学说众说纷纭，标准答案至今未有。

这相当于在没有地图的前提下摸索着寻找迷宫出口，病理的晦暗让药物研发极其困难。《科学美国人》曾提到，阿尔茨海默症的药物研发失败率99.6%，为失败率之首，与之相比，癌症的药物研究失败率为81%。

FDA此前批准的阿尔茨海默症的相关药物仅有5种，但这些药物都只能控制或延缓病情发展，并不能逆转或治愈，并且往往还带有一定的副作用，比如胃肠道不良反应、腹泻、恶心和呕吐等症状。即便如此，这五种药物已经成为阿尔兹海默症的“最优解”，因为我们没有选择的余地。

根据Prince等报道，2013年全球老年痴呆患者已有3600多万人，随着老龄化的持续加重，如不能研制出药效显著的药物，到2050年将有超过一亿人患病，因此，研发有效药物尤为重要。

市场需求和空白巨大，企业不会放弃这一板块，除了渤健，前赴后继者大有人在，但都惨淡首场，折戟沙场。

2012年，强生和辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；

2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终；

2016年底，制药巨头礼来广受瞩目的阿尔茨海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑。

礼来从1988年开始持续30年，投入近40亿美元用于阿尔兹海默症药物研发；

2017年2月, 默沙东宣布停止开发相关抑制剂药物verubecestat；

2018年1月8日，辉瑞宣布关闭阿尔兹海默症和帕金森新药研发管道，并为此裁员近300人。

渤健就在这种背景中走了出来，即便这条路曲折离奇，路障众多。

质疑

先看FDA如何评价这款药物，根据FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼博士所说，这款药是首个影响潜在病程的治疗方法——此前的药物仅仅能针对症状进行治疗，但无法延缓疾病的进程。

英国金融时报指出，Aducanumab是首个被批准旨在减缓阿尔茨海默症病情发展的药物。这种药物可以通过清除患者大脑中形成的粘性结块，一些科学家认为这种斑块导致了阿尔茨海默症。而迄今为止其他已获批准的阿尔茨海默症药物都是为了治疗症状，而非减缓或逆转疾病进程。

官方说法让该药在作用效果上表现上看起来更胜一筹，但科学家不买账。质疑的原因藏在这款药物略显波折的研发试验历程中。

2017年，渤健宣布和卫材公司（Eisai）合作，在全球范围展开Aducanumab的开发和商业化合作，但临床试验过程一波三折。

2019年3月21日，两家公司一度宣布暂停前述两项III期研究，似乎也成为了折戟战队的一员。

暂停原因是因为2018年12月汇总的临床数据，独立数据检测委员会提出的无效性分析（Futility Analysis）结果。结果显示，试验中的301号研究与302号研究结果在统计上显著低于预期值，效果不佳，因此两项临床试验难以达到终点。

（无效性分析是指在临床试验中通过对中期数据结果进行分析，判断该试验是否能达到预期终点。通常如果无效性分析结果在统计上不显著，临床试验将会提前终止。）

事情似乎就这么告一段落，但一次峰回路转再次震惊业界。

一年后的2019年10月，渤健和卫材再次宣布将于2020年初向FDA递交Aducanumab的生物制剂申请（BLA），渤健解释称，在科研人员重新研究其亚组数据后发现，有部分数据提示高剂量Aducanumab治疗患者能够一定程度上改善其认知能力。

详细数据是接受高剂量Aducanumab治疗的患者的认知能力评分（CDR-SB）较对照组相比降低了23%，且有显著统计学意义；但接受低剂量Aducanumab治疗的AD患者认知能力评分虽然略有提高，但没有统计学意义。在上述试验中，分数降低意味着认知能力提高。

在11月6日FDA公布的文件中，渤健认为此前的分析并不能准确反映单个研究的结果，中间存在一定偏差。

应FDA的要求，渤健对此前数据进行了重新分析和模拟，认为301号研究显示，阿尔兹海默病患者使用Aducanumab后，其认知能力提高没有统计学意义，而302号研究显示，患者认知能力有一定程度提高，且具有统计学意义。

因此，渤健认为302号研究能够证实Aducanumab的有效性，这一结果与此前无效性分析得出的结论背道而驰。

专家委员会表示，“真的吗？我不信” 。

他们认为，301号研究的失败不可忽视，对于该药物能否投入临床使用并保证稳定的效果，委员会专家普遍存有疑虑。

就这样，委员会以8反对、2不确定、1赞成的结果回应了302号研究结果的有效性。

对于“是否有证据证明Aducanumab对阿尔兹海默病的病理生理有药效作用”，超过50%的委员会成员认为不确定。而对于渤健公司主张的“302号研究是主要支撑Aducanumab药物有效性的证据”的这一问题，没有委员会成员投出赞成票。 

专家委员会的投票在一定程度上会影响FDA是否会同意药物获批，如此一边倒的“差评”也让业普遍认为，渤健的“垂死挣扎”似乎收效甚微。

然而，有人选择站在渤健一方与“普遍认为“唱反调，那就是FDA这个拥有最终决定权的大佬。

“偏爱”

FDA神经科学办公室的主任比利·唐恩认为，“支撑Aducanumab通过批准的证据非常有力”。

然而，委员会的大部分成员反对这一说法。他们表示了对试验“证据一致性的担忧”，并质疑“FDA如何认为有足够证据证明其有效”。

此前，多方质疑让Aducanumab上市前景似已黯淡，渤健股价因此大幅波动。

在渤健及卫材宣布将重新为该药申请上市时，渤健当日股价大幅上涨近40%，市值激增150亿美元，多名代理机构的专业人员对Aducanumab药物证据可信度表示认可后，渤健公司的股票再度飙升了40%。专家委员会的反对投票曾一度让渤健的股票跌破30%。

但比利·唐恩是Aducanumab能否获批的决定性人物，如今来看，他真的起了决定性作用。

是什么让FDA面对重重质疑依然选择顶风批准？原因很简单，患者等不了了。

据美国疾病负担调查结果显示，在80岁以上患者群中，阿尔茨海默症造成的疾病负担高居第二位。我国疾病负担研究显示，阿尔茨海默症给社会经济带来了沉重的经济负担，其中直接医疗费用占48.13%、间接费用占51.87%。

2018年，全球该疾病的社会相关成本为1万亿美元，据估计到2030年，这一数字将增至2万亿美元。

在我国，90%的阿尔兹海默症患者在家中接受配偶、子女或其他亲属等照料，长期生活护理、医疗费用支出给照料者带来沉重的家庭疾病负担。此外，由于我国目前医疗保障体系欠完善，照顾者得不到较全面的社会支持。

由于患者患病时不仅需要生活照顾，还具备情感、精神需求，与患者关系亲近者在生活及精神方面照料更加细致，能让患者的生活更加舒适、愉悦。

但受离异、丧偶，子女不在身边等因素影响，老年人独居现象目前较为普遍，患者与人交往机会减少，孤独、寂寞、饮食不当等问题亦在导致患者生活质量降低。  

因此，在多方因素的压力下，对于患者和家属而言，仅仅是23%的提升也是一根救命稻草，最起码药物能够给他们带来希望。

同时，近20年的审批荒漠也让FDA承担着巨大的社会压力，需要渤健药物充当压力的倾泄口。毕竟对于一个踯躅蹒跚，艰难前行的领域而言，每一小步都是一次进步和希望，FDA选择珍视这一点希望。

写在最后

对于互联网公司来说，快节奏的产品迭代速度已经成为各家之间的竞争筹码，他们努力的向前奔跑，步伐迅速，高效的影响着人类社会的运行速度。

但生命科学领域像一只大象，它前进的步伐总是略显缓慢。一款药物的诞生，甚至需要十余年的时间，从互联网企业的商业逻辑来看，生命科学领域无疑是另类的。

这是因为，面对疾病，有太多未知领域需要时间去探索，这其中需要科学更需要机遇。让子弹再飞一会儿，是我们应该给“缓慢”药物研发过程的态度，“缓慢”但影响深远，是属于生命科学研究的独特律动。

乐见每一次进步。

参考资料：

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-accelerated-approval-aduhelmtm-first-and-only

https://endpts.com/fda-oks-aducanumab-for-alzheimers-turning-controversial-biogen-drug-into-a-megablockbuster/

https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/biogen-alzheimer-s-drug-aduhelm-shouldn-t-have-fda-approval?srnd=premium-asia

我是本文作者华北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。

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