Nature子刊：阻止mRNA疫苗在肝脏表达，可增强mRNA疫苗效果

本文来自微信公众号： 生物世界 ，编辑：王多鱼，作者：生物世界

mRNA疫苗编码的蛋白质可在多种转染细胞类型中表达，例如，常用的脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA容易靶向肝脏并富集。然而，mRNA的细胞特异性表达如何影响免疫应答，目前尚不明确。

2026年4月29日，西奈山伊坎医学院的研究人员在Nature Biotechnology期刊发表了题为：mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression的研究论文。

该研究表明，去除对肝细胞的靶向，能够增强mRNA癌症疫苗的免疫力，且疫苗的免疫力不依赖于专职抗原呈递细胞树突状细胞。

在这项最新研究中，研究团队在脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA疫苗中引入合成的microRNA靶位点（miRT），以特异性沉默专职抗原呈递细胞（pAPC，例如树突状细胞）、肝细胞或肌细胞中的mRNA表达。

研究发现：

1、pAPC中的mRNA表达对于启动抗原特异性T细胞并非必需；

2、肌细胞中的mRNA表达能诱导相当或更强的免疫应答（包括针对SARS-CoV-2的免疫应答），提示了抗原交叉呈递（cross-presentation）或交叉着装（cross-dressing）可能比pAPC直接表达mRNA更具影响；

3、肝细胞中的mRNA表达则会抑制抗原特异性T细胞应答，部分机制通过PD-1/PD-L1通路实现。

在携带表达肿瘤相关抗原（TAA）的淋巴瘤细胞的小鼠模型中，通过miRT技术沉默肝细胞表达的TAA mRNA疫苗，可增强免疫应答并减轻肿瘤负荷。这表明非pAPC细胞的表达能调控对mRNA编码蛋白的免疫应答，而引入miRT可定向增强或削弱mRNA-LNP的免疫原性。

该研究颠覆了两个传统观点——

1、传统观点认为，树突状细胞作为专业抗原呈递细胞，直接摄取并表达抗原对于启动T细胞免疫至关重要，然而，该研究显示，其他细胞（例如肌细胞）表达抗原，随后通过交叉呈递或交叉着装的方式被树突状细胞捕获并提呈给T细胞，是启动有效免疫的更主要途径。

2、传统观点认为，疫苗递送的抗原在任何体细胞表达都可能有益。但该研究发现，mRNA在肝细胞中表达反而会抑制抗原特异性T细胞反应。关闭mRNA疫苗在肝细胞中的表达，能够显著增强疫苗的免疫效果。

总的来说，这项研究颠覆了对mRNA疫苗作用机制的简单理解，并指出了通过精细调控mRNA的细胞特异性表达来优化疫苗设计、增强免疫效力的新策略。