Cell重磅发现：T细胞耗竭的罪魁祸首：蛋白质稳态丧失

本文来自微信公众号： 生物世界 ，编辑：王多鱼，作者：生物世界，原文标题：《Cell重磅发现：T细胞耗竭的罪魁祸首——蛋白质稳态丧失》

T细胞是免疫系统的重要成员，但其防御能力是有限的。在对抗癌细胞的过程中，T细胞常常会耗竭从而失去功能。目前，癌症免疫疗法的一个主要研究方向是让T细胞从耗竭状态中恢复过来，重新具备抗癌能力。

而一项发表于Cell的新研究揭示了导致T细胞耗竭的一个意想不到的因素。

近日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function的研究论文。

该研究发现，蛋白质稳态丧失是导致T细胞耗竭的意料之外的罪魁祸首，蛋白质稳态维持T细胞的分化潜能和肿瘤浸润淋巴细胞的功能，而E3泛素连接酶可恢复蛋白质稳态并增强癌症免疫治疗响应。

肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）常因逐渐分化进入“耗竭”状态，而无法有效抑制肿瘤生长。相比之下，组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cell，TRM）在初次感染或接触抗原后能够在健康组织中驻留并维持长达数年的感染防护能力。当癌症患者的肿瘤中包含有TRM特征的TIL，患者通常预后更好。

蛋白质稳态（Proteostasis）是细胞内一系列协调蛋白质正确构建、转移和降解的细胞过程网络。该网络的一个组成部分蛋白质回收，健康细胞会持续分解旧的和受损的蛋白质，以保存能量并重新利用构建模块来制造新的蛋白质。

在这项最新研究中，研究团队通过对T细胞群体进行蛋白质组和转录组分析，发现蛋白质稳态（Proteostasis）是将TRM和祖细胞耗竭TIL与终末耗竭TIL区分开来的关键因素：终末耗竭TIL会丢失E3泛素连接酶NEURL3、RNF149和WSB1，导致未折叠蛋白累积（尽管蛋白酶体功能正常）。E3泛素连接酶是细胞内蛋白质降解调控系统的核心执行者之一，负责给需要被被降解的蛋白质“打上标签”。而在终末耗竭TIL中，这些酶会停止工作，需要被降解回收的蛋白质异常堆积。

研究团队进一步证实，在T细胞中强制表达这些E3泛素连接酶，能维持TCF1+干细胞样群体、提升其在肿瘤和慢性感染模型中的功能；而敲除这些连接酶，则会损害TIL功能并改变急性感染中的T细胞分化。持续的连接酶表达，可挽救TIL中未折叠蛋白的累积，并在临床前模型中改善免疫治疗效果。

总的来说，这些发现凸显了蛋白质稳态对TIL功能的关键作用，为推进癌症免疫治疗开辟了前景广阔的新方向。此外，研究团队表示，蛋白质稳态的丧失并非局限于耗竭T细胞，因此，这些发现也可能对其他疾病（例如帕金森病、阿尔茨海默病）带来影响。