Cell子刊：GLP-1类减肥药能够保持人类肌肉力量

本文来自微信公众号： 生物世界 ，编辑：王多鱼，作者：生物世界

使用GLP-1类药物减肥，会导致体重的大幅下降，但减掉的体重不仅仅是脂肪量，还有包括肌肉，这引发了人们对瘦体重（LBM）和骨骼肌流失的担忧。

近日，柏林夏里特大学医院的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Weight loss with GLP-1 medicines does not result in a disproportionate loss of muscle mass or function in obese mice and humans的研究论文。

该研究表明，GLP-1类药物带来的体重减轻主要是由脂肪质量减少引起的，而非肌肉量或功能不成比例的流失。对小鼠而言，尽管GLP-1类药物让小鼠的绝对肌肉质量略有下降，但其肌肉与体重的比例有所提高，瘦体重与体重的比例也有所改善；对人类而言，虽然绝对肌肉质量略有下降，但相对肌肉质量并未受到负面影响。

更重要的是，该研究发现，GLP-1类药物能改善小鼠的体能表现，同时保持人类的肌肉力量。这些发现有助于解决人们对于使用GLP-1类药物减肥时的普遍担忧。

在全球范围内，超过10亿人肥胖或超重。基于肠促胰岛素的药物为肥胖患者提供了一种强有力的治疗选择。在为期68-72周的治疗中，每周一次注射GLP-1受体激动剂司美格鲁肽或GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽，分别使体重较安慰剂组减轻了12%-19%。然而，这两种药物带来的体重减轻中有相当一部分是通过减少瘦体重（lean body mass，LBM）实现的。例如，有临床研究显示，司美格鲁肽带来的约40%的体重减轻来自瘦体重。

人们普遍认为，在生理性的体重减轻过程中，瘦体重的减少通常只占约25%，即所谓的“四分之一去脂体重规则”。因此，GLP-1类药物可能导致不成比例的瘦体重、肌肉质量和肌肉功能损失，这一问题引起了制药行业的大量关注，并促使相关综述文章的发表。尽管对此事兴趣浓厚，但原始数据仍然匮乏。

重要的是，瘦体重（LBM）不仅包括骨骼肌，还包括心脏、肝脏、骨骼和其他组织。此外，脂肪质量也有瘦的成分。因此，瘦体重的减少并不只是反映肌肉量的变化，还包括脂肪等其他多种组织。所以，在没有直接测量肌肉量的情况下，区分GLP-1类药物对肌肉和其他瘦组织的影响颇具挑战性。遗憾的是，很少有临床试验直接评估药物减重后的肌肉情况。目前还没有发表的临床试验直接测量过GLP-1类药物对肌肉功能的影响。即便在临床前研究层面，也很少有研究在报道药物获批用于肥胖治疗的同时，还报告了其对身体成分、肌肉量和功能的影响。此外，目前还没有研究探讨过基于肠促胰岛素的多靶点激动剂对骨骼肌的影响。

在这项工作中，我们展示了四项临床前研究和一项概念验证临床试验，对多种基于肠促胰岛素的药物及剂量在肥胖小鼠中对肌肉质量和功能的变化进行了全面评估。第一项研究揭示了GLP-1/GIP受体双重激动剂对瘦体重、脂肪量和器官重量变化的影响；第二项研究揭示了GLP-1受体激动剂对肥胖小鼠体内肌肉力量和耐力的影响；第三项研究探讨了在已知的肌肉萎缩模型中，基于肠促胰岛素的疗法是否会加速肥胖小鼠的肌肉流失。第四项研究探索类GLP-1受体激动剂和热量限制饮食是否会带来骨骼肌蛋白质组的不同变化。最后，对超重和肥胖人群进行了一项为期12周的概念验证临床研究，测试了在使用GLP-1受体激动剂治疗前后的体重、瘦体重、肌肉质量和肌肉力量的变化。

这些研究显示，在肥胖小鼠中，GLP-1类药物主要减少体脂，同时伴有少量但显著的瘦体重下降。在瘦组织中，肝脏质量的减少超过了肌肉质量的变化。虽然绝对的肌肉质量和力量会下降，但相对的肌肉质量和力量会提高，从而带来更好的跑步表现。有趣的是，尽管在固定不动期间肌肉萎缩情况相似，但与热量限制饮食相比，GLP-1类药物对肌肉蛋白质组有着明显不同的影响。在人类中，使用GLP-1类药物的肥胖患者能够改善身体成分，虽然让患者的骨骼肌质量略有下降，但没有对力量产生负面影响。

该研究的核心发现：

• GLP-1类药物减少脂肪和肝脏质量的速度比减少骨骼肌（SKM）质量的速度更快；

  
  

• 使用GLP-1类药物的小鼠的跑步表现得以维持或提升；

  
  

• 尽管GLP-1类药物与热量限制导致的体重减轻程度相似，但它仍会改变骨骼肌蛋白质组；

  
  

• 使用GLP-1类药物的人类肥胖患者的骨骼肌质量略有下降，但力量基本保持不变。

  
  

总的来说，在中年小鼠和人类中，GLP-1类药物虽会使肌肉绝对值略有下降，但对身体成分和运动能力却有积极影响。