遍地开花的癌症血液检测，有多大用？

本文来自微信公众号： 自然系列 ，作者：Nature Portfolio

一名男子坐在车里低头看着自己的手机。屏幕上显示一条信息：“未检测到癌症信号。”男子闭上眼睛，露出如释重负的微笑。

2月，这则电视广告在美国橄榄球“超级碗”期间播出，宣传一种简单的血液检测方法：承诺能够发现50多种癌症的早期迹象，或者得到“未检出”的结果，让人放下心来。

目前有约40种多癌种早期检测（MCED）测试项目，这项名为Galleri的检测服务也是其一；这些测试有的仍在开发中，有的已经上市销售。但其中极少有经过随机对照试验（RCTs，这类试验被视为检测的金标准）的检验，而且尚未有任何一种获得监管机构的批准。

2月，Galleri检测的开发商、美国加利福尼亚的生物技术公司Grail，发布了首个MCED测试随机对照试验的部分细节。该试验与英国国家医疗服务体系（NHS）合作开展，目标是检验Galleri检测与现有筛查项目结合使用时是否能改善现有检测能力，也就是减少晚期癌症的检出数量；但试验结果显示，该测试未能达成这一目标。

这些检测背后的科学原理并不新鲜：研究人员早已知道，包括癌细胞释放的DNA片段在内的癌症标志物，可以在血液、唾液和尿液中检测到。基于与MCED底层检测技术相似的“液体活检”检测，已经被医生广泛用于监测癌症进展并选择优化治疗方案。然而，检测早期癌症要困难得多，因为血液中的肿瘤DNA含量相当稀少。

一些研究人员认为，多癌种检测有潜力彻底改变癌症检测和管理方式，尤其适用于目前没有筛查工具的癌症类型。另一些人则持相反意见，指出这些检测无法发现许多甚至大多数早期癌症，而且对许多人造成误诊的负面影响可能超过少数人的获益。

“检测结果呈阴性固然是好事，但体内仍然可能潜藏着癌症。”美国斯克里普斯研究中心转化医学研究所（Scripps Research Translational Institute）创始人、医学研究者Eric Topol表示。“就目前看到的数据，我认为推广这些检测不太负责任。”

筛查时代

大约五分之一的人一生中会罹患癌症。癌症在大多数国家里都是国民的主要死因之一，2022年全球约有970万人死于癌症。早期阶段发现癌症通常意味着治疗创伤更小、费用更低，也更有可能提高患者的生存率。

伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所（Barts Cancer Institute）的癌症生物技术专家Nitzan Rosenfeld表示，大多数癌症死亡发生在诊断晚期之后；此时疾病已经进展并扩散到身体其他部位。“这主要是因为，我们得靠人们自己意识到身体出现异常，然后去看医生。”他说，“关于这个问题唯一的办法就是在出现症状之前就能发现它。”

这正是乳腺癌乳腺X线造影、结直肠癌粪便检测套装和结肠镜检查、以及宫颈癌涂片检查等筛查项目的目标。

但这些项目称不上完美。有些人感到检查过程疼痛、令人尴尬或不方便，因此参与率差异很大。此外，大多数癌症类型也没有可用的筛查手段。美国的预防性筛查项目仅能检测出14%的已确诊癌症，其余的主要靠其他筛查项目或就医问诊。

使用MCED检测筛查更多类型的癌症，可能会增加误诊为疑似癌症患者的几率，从而引发焦虑，并可能需要侵入性的后续检查。对于罕见癌症而言，由于开发针对性筛查手段更困难，这些风险更高。

尽管筛查已经减少了癌症死亡率，但过去三十年左右的时间里，研究人员一直在寻找能够进一步减轻疾病负担的新方法。MCED检测的潜力在于其简便性，以及有望更早发现更多癌症的前景。“我认为它们具有革命性的潜力。”Rosenfeld表示，“在理想情况下，如果有临床试验结果支撑，它们将成为一类标准方法。”

血液中的线索

现有的筛查技术利用生理或分子指标来识别特定癌症类型，例如乳房X光检查中观察乳腺组织密度的变化。MCED面临更艰巨的任务：从单份血液样本中识别与多种癌症相关的生物标志物。

科学家们早已知道，癌症会把自身的一些“碎片”（细胞和DNA片段）释放到血液中。早期许多针对特定癌症的血液检测方法，都是检查这些碎片中是否存在已知的可作为癌症标志的基因突变。但由于来自这些癌细胞和碎片在血液中浓度很低，尤其是在早期阶段，它们很容易被大量其他游离DNA所掩盖。例如，循环肿瘤DNA（ctDNA）在血液游离DNA中所占比例可低至0.006%[1]。

DNA测序速度和准确性的提升，在一定程度上克服了这一挑战。2008年，马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学的肿瘤学家Bert Vogelstein证明，ctDNA可用于检测癌细胞的存在，从而预测术后复发[2]。

2014年，Vogelstein和同事们进一步证明，他们能够在75%以上的晚期胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌以及其他癌症患者体内检测到ctDNA[3]；并开发了一项名为CancerSEEK的检测方法，该方法可同时分析ctDNA与癌症蛋白，旨在检测八种常见癌症类型。该技术后来演变为Cancerguard，一种设计用于检测50多种癌症的MCED测试方法。该产品已于去年被位于威斯康星州的Exact Sciences公司正式推向市场。（在一些国家，MCED检测无需监管部门批准即可上市；但如果获得批准，则更容易纳入保险，医生也更容易开具处方。）

与此同时，血液中癌细胞DNA浓度极低，促使其他研究人员采取不同方法。“当你在血浆中寻找突变时，你要找的是极其稀少的东西，可能只有百万分之一。”香港中文大学分子生物学家卢煜明（Dennis Lo）说。

卢煜明开始评估血液DNA片段中的表观遗传变化：这些变化是在基因组上留下的标记，可以打开或关闭基因。他的团队开发了一种能够扫描整个基因组以寻找这些标记的技术（这些标记由DNA甲基化过程产生），并证明该技术可以识别体内肿瘤的位置[4]。

2017年Grail收购了这项技术，并开发出一个版本，构成了Galleri检测的基础。许多其他MCED检测方法都是基于对血液中游离DNA甲基化模式的分析，包括由美国Singlera Genomics公司开发的PanSeer检测，以及由加利福尼亚州Burning Rock公司开发的OverC检测。

卢煜明和其他研究人员还利用肿瘤DNA片段的物理外观（与常规DNA在大小以及末端结构等多个方面都有所不同）来揭示癌症的位置和类型[5]。

一些开发MCED检测的研究团队和公司正在结合多种方法以提高检测准确性。例如，越南医学遗传研究所（Medical Genetics Institute）的一个团队开发了SPOT-MAS，这是一种在东南亚上市销售的MCED检测服务，通过结合分析ctDNA的基因突变、甲基化状态以及物理特性，来检测肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和肺癌。

检测方法的检测

为了评估MCED是否已经适合大范围推广，监管机构（例如美国食品药品监督管理局）、医疗系统领导者和保险公司将关注那些评估检测结果的临床试验；这些试验主要考察若干指标。这些指标包括：癌症患者中检测结果呈阳性的比例（灵敏度）；非患癌者中被正确标记为阴性的比例（特异性）；以及检测结果呈阳性且实际患有癌症的比例（阳性预测值）。末项指标取决于受试人群中该疾病的患病率。

汇总不同类型研究结果的系统综述发现，MCED检测具有较高的特异性：在96%–99.5%的病例中，它们能够准确识别未患癌者。其灵敏度则差异较大：它们能正确识别出30%–80%的癌症患者[6]。

许多MCED测试方法仅在参与者癌症状况已知的试验中接受过评估。这类试验可能无法代表更广泛的人群。为了解决这一问题，其他研究改为招募无癌症病史的人群，并对其进行长期随访。

其中一项试验在65至75岁、无癌症病史的女性中评估了CancerSEEK血液检测技术。该检测方法在98.9%的未患癌者中正确排除了癌症；若与医学影像扫描结合使用，则该数字可达99.6%。但是，在研究期间诊断出的96例癌症病例中，CancerSEEK只检测出了26例[7]。

2023年发表的一项Galleri测试试验结果呈现出类似模式[8]。研究团队报告称，在未患癌者中得到阴性检测结果的比例为99.1%——但在92名检测结果为阳性的人中，只有38%的人最终被诊断出患有癌症。

去年10月，Grail公司报告了一项更大规模后续研究的未发表的初步结果。该研究评估了Galleri在23000名50岁以上、无癌症病史，且接受过乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和肺癌标准筛查的男性和女性中的表现。根据Grail的宣称，在该组人群中，检测结果为阳性者实际确诊癌症的概率为61.6%。

“检测结果呈阳性时，几乎有一半实际是不对的。”英国牛津大学血液学家、肿瘤学家Anna Schuh说。她正在研发一种结合多种检测方法以提高准确性的MCED测试技术。

批评者还质疑该公司在数据处理上的一些做法。原始研究纳入了超过35000名参与者，但公布的结果只覆盖了其中一个亚组。在致Lancet Oncology的一封信中[9]，包括Schuh在内的九位研究人员指出，媒体基于新闻稿“精挑细选的性能指标”的报道，是“受到商业驱动、过早将未经同行评审的数据包装为变革性突破的证据”。

在2月接受采访时，Grail的一名发言人表示，分析是基于首批25000名具有一年随访数据的参与者进行的；公司计划在今年晚些时候提交完整35000名参与者的结果以供发表。

NHS-Galleri试验是首个MCED测试的随机对照试验。来源：GRAIL

2月，NHS-Galleri试验的一些主要研究结果也已公布；该试验招募了约142000名年龄在50至77岁间、无症状并且接受过常规筛查的人士。参与者被随机分为两组：一组在三年内每年接受Galleri检测，另一组仅抽血而不做检测。该试验旨在探究Galleri检测能否比单独常规筛查更早地发现癌症病例，从而降低晚期癌症（第3期和第4期）的诊断率。

该试验未能在其关键目标上达到统计学显著性。但Grail公司表示，其它试验数据表明该检测具有价值。Grail首席科学官兼国际业务总裁Harpal Kumar表示，在同时接受标准筛查的人群中，“使用Galleri进行年度筛查的人群癌症检出率提高至四倍”。Kumar还表示，在导致三分之二癌症死亡病例的12种癌症类型中，四期癌症的诊断率出现了“显著”降低。

NHS的一名发言人表示：“这些证据是重要的一步，NHS将在未来几个月仔细研究这项大型试验的全部结果。”

挑战

即使MCED测试能够更早发现癌症，一些批评者仍质疑这是否真的能转化为临床获益。例如，检测可能更早发现危险性较低、也更容易治疗的癌症，却漏掉致死率更高、更危险的癌症。“如果早期发现癌症能够改善患者的预后，那么它就非常重要。”加拿大麦吉尔大学研究液体活检的分子和细胞生物学家Julia Burnier表示。“但这些测试是否会影响患者的总体生存率，目前这个问题尚没有答案。”

包括Grail和Exact Sciences在内，大多数MCED测试倡导者认为，这些测试应当作为现有筛查项目的补充而非替代。然而，一些公共卫生研究人员认为，如果过早地大范围推广这些测试，可能会产生严重的意外后果。英国剑桥大学公共卫生医师、英国国家筛查委员会多癌种检测工作组成员Tom Callender表示，尽管当前MCED测试可以筛查多种癌症类型，但对于现有筛查项目覆盖的癌症，它们的灵敏度不高。“风险在于，人们会认为自己没事了，从而选择不做既有的筛查检测，而这可能导致更多本可避免的死亡。”

Grail和Exact Sciences均表示，在他们的研究中，没有看到此类检测对标准筛查的依从性产生任何不利影响。Exact Sciences负责MCED测试的首席医疗官Tom Beer补充道，此类检测满足了一项尚未被满足的需求：帮助检测那些尚无推荐筛查选项的癌症。

一些研究人员表示，MCED测试背后的技术可能在除大规模预防性筛查之外的其他领域具有更大的应用潜力。例如，帮助医生为患者选择优化的个体治疗方案。2025年5月，英国政府宣布，基于ctDNA的液体活检将纳入NHS，向英格兰地区的肺癌和乳腺癌患者提供。与活检相比，该检测能够更快确诊和鉴别肺癌，并能识别出可能受益于靶向治疗的晚期乳腺癌患者。

这些检测方法也可能有助于筛查因家族史而患癌风险较高的人群。“我相信未来我们会看到更准确的测试方法。”Topol说，“在高风险人群如具有遗传倾向的人群中，这些测试方法可能会非常有帮助。”

液体活检是一个快速增长的领域，它可以用来检测手术或其他治疗后体内是否仍残留癌细胞。肿瘤学家称之为微小残留病灶检测。目前已有数种此类测试方法可供医生使用，另有更多方法正在研发中。

Callender表示，他对多癌种血液检测的应用存在争议不感到意外，因为这一领域仍处于起步阶段。“我认为我们距离广泛应用还很远，但这的确是一项令人兴奋的技术；如果我们运用得当，它未来可能会成为综合治疗方案中的重要组成部分。”

参考文献：

1. Myint,K.Z.Y.et al.Cancer Treat.Res.Commun.35,100701(2023).

   
   

2. Diehl,F.et al.Nature Med.14,985–990(2008).

   
   

3. Bettegowda,C.et al.Sci.Transl.Med.6,224ra24(2014).

   
   

4. Chan,K.C.A.,Jiang,P.,Chan,C.W.M.&Lo,Y.M.D.Proc.Natl Acad.Sci.USA110,18761–18768(2013).

   
   

5. Lo,Y.M.D.,Han,D.S.C.,Jiang,P.&Chiu,R.W.K.Science372,eaaw3616(2021).

   
   

6. Wan,J.C.M.,Sasieni,P.&Rosenfeld,N.Nature Rev.Clin.Oncol.22,566–580(2025).

   
   

7. Lennon,A.M.et al.Science369,eabb9601(2020).

   
   

8. Schrag,D.et al.Lancet402,1251–1260(2023).

   
   

9. Turnbull,C.et al.Lancet Oncol.27,144–145(2026).