蛋白质作为通用制造器：新的生命科学和物质世界的丰饶

本文来自微信公众号： 范阳 ，编辑：范阳，作者：范阳

今天的文章是来自伊万·贾亚普纳（Ivan Jayapurna）的客座投稿。伊万是英国高级研究与发明局（ARIA）的项目主任（PD）。本周，他主导启动了一项价值5000万英镑的项目—“通用制造器”（Universal Fabricators）。

伊万的项目中包含一些极具先锋突破研究组织影子（BBN-shaped）的工作。他相信，在那些极具雄心的申请者中，有些人可能会将他的项目提案征集视为创办属于自己先锋突破研究组织的绝佳机会。如果你正是这样的人，且有能力解决伊万在下文中列出的问题，请联系他。（欲了解更多关于“先锋突破研究组织”的信息，请参见之前的这篇FreakTakes文章。）

范阳注：什么是BBNs这种新型应用科研组织形式，可以参考这篇文章，中文翻译我起了个名字叫做“先锋突破研究组织”。

https://www.freaktakes.com/p/the-bbn-fund

附带一些背景信息：供那些没有看过我对ARIA创始CEO采访的读者参考：ARIA的项目主任有权根据项目需要，资助成立全新的研发机构。最近一期FreakTakes文章中提到的Syntato组织就是一个典型案例。ARIA的"可编程植物"项目（Programmable Plants）需要有一个团队来开发转基因作物编辑的工具（build tools to transgenically gene-edit crops），Syntato正是为了完成这一任务而成立的，其依托的就是与ARIA签订的合同。

注：An Applied Crop Genetics BBN

https://www.freaktakes.com/p/an-applied-crop-genetics-bbn

伊万的项目可能也会提供类似的机遇。在我们的讨论中，伊万对这样一个理念感到尤为兴奋：在理想状态下，BBN先锋突破研究组织可以成为把技术效益最大化的公司（BBNs can be technology-maximizing firms）。我希望你们的提案中，能有几个可以达到这一标准。

1960年，仙童半导体（Fairchild Semiconductor）的扩散工艺区。人类精密制造的巅峰之作当属半导体行业。正如伊万所言：“我们实际上是在尝试建造一个芯片晶圆厂，但它面向的是更广泛的材料领域—并且我们使用的是蛋白质，而非极端的高温与激光（We’re effectively trying to build a chip fab,but for a much broader range of materials—and using proteins rather than extreme heat and lasers）。”图片来自计算机历史博物馆馆藏，由国家半导体（National Semiconductor）提供。

补充两点简短的说明。

我最初打算将这一系列与先锋突破研究组织相关的客座投稿做成周更系列。事实证明这过于宏大了。我有时确实容易心急，多包涵。接下来新的更新节奏将调整为每月两到三篇。

在英国，许多人已经开始将BBN先锋突破研究组织称为“前沿研究承包商”（Frontier Research Contractors，简称FRC）。伊万在下文中便使用了这一术语。

通用制造器(Universal Fabricators)

作者：伊万·贾亚普纳(Ivan Jayapurna)

人类历史的各个时代都是由新材料定义的：石器时代、青铜时代、铁器时代。然而，从钢铁到光纤，这些定义了文明的材料改变世界，往往不是在其被发现的瞬间，而是在开发出使其廉价且量产的工艺之后。我们的物理世界依然被古老的材料（木材、混凝土）和陈旧的材料（钢铁、塑料）所主导，而这些材料都是利用蛮力（高温和高压）制造出来的（built using brute-force heat and pressure）。对铁器时代制造范式以及20世纪化学工程的持续依赖，让我们深陷于脆弱的全球供应链、资源冲突（resource conflicts），以及极其狭窄的材料设计空间之中（a tiny corner of the total possible materials design space）。尽管材料合成技术取得了长足进步，但许多理想的电磁、热学、光学和力学性能依然难以实现（many desired electromagnetic,thermal,optical,and mechanical properties remain inaccessible）。

实现分子级精度的规模化制造，对于获得最顶尖的材料性能至关重要，而蛋白质则代表着一套独特而强大的工具包，能够实现这一目标。然而，尽管蛋白质工程领域近期取得了诸多突破（例如AlphaFold、从头设计、定向进化、非天然氨基酸、无细胞合成等），随后的投资和应用却主要集中在制药和生物催化（pharmaceuticals and biocatalysis）领域，使得蛋白质在材料组装方面的潜力远未得到充分探索。如今，大多数蛋白质工程师只设计药物和酶。如果这个项目成功，他们将设计出应用于电子、能源、基础设施等领域的下一代材料—而蛋白质将成为“通用制造器”（universal fabricators）。

作为ARIA的项目主任，我自己并没有实验室。我的职责是设计项目方案、遴选资助对象、并协调他们朝着项目的“北极星”技术愿景前进。因此，项目的成功几乎完全取决于受资助方——他们将致力于将蛋白质开发成通用制造器。我需要那些渴望成为“通用制造器”的研究人员和实验室。这个目标宏大、工程繁重、且具有高度跨学科性质的项目，其大量工作很可能非常适合由“前沿研究承包商”（FRC）—也就是所谓的“先锋突破研究组织”（BBN）—来承担。

为什么选择前沿研究承包商（FRC）

Why FRCs

正如Eric在之前一篇FreakTakes文章中所写：

前沿研究承包机构往往有着雄心勃勃的目标，这些目标对于学术界来说工程负担过重、跨学科要求过高或过于偏重应用。同时，它们关注的往往是那些不适合风险投资的市场—原因要么是（a）这些市场并非价值数十亿美元的大市场，要么是（b）工作的经济影响可能极其巨大，但无法在风投基金约10年的存续期内实现回报。

当然，也有极少数的学术研究团队能够克服这些障碍。这些实验室通常资金充足、高度跨学科，并且此前与ARPA风格的机构（如DARPA、ARPA-H等）有过合作经历。这些实验室拥有孵化公司的文化，从而能将研发工作合理分配—主实验室专注于基础科学研究，而孵化出的公司则承担更多“重工程”或“以用户/产品为中心”的工作（These labs have a culture of spinning out companies,allowing for R&D to be distributed between basic scientific research in the main lab and more“engineering-heavy”or“user/product-focused”work in spinouts）。然而，这样的实验室凤毛麟角。即便存在，它们孵化出的公司也往往要受制于风险投资的约束。

例如，一个屡见不鲜的故事是：一家令人兴奋的材料初创公司，怀揣着构建革命性平台技术的梦想，却在市场和投资者利益的驱动下，被迫走向制药行业的利基市场（niche market），或者只能对现有系统进行渐进式的改良。这些工作固然都有用，但往往无法实现创始人最初的雄心壮志。对于追求利润最大化的公司来说，这完全是可以理解的，但一旦你将技术范围缩小到仅那些符合风投约束条件的市场，许多从社会意义上令人振奋的技术探索方向就会因此丧失。

在我看来，前沿研究承包商（FRC）是技术效益最大化的组织（technology-maximising organizations）。它们向客户寻求合同收入，不是仅仅将其作为追求的最大化目标，而是将其视作推动“科学与工程双重突破”的燃料（as fuel to develop coupled science-engineering breakthroughs）。这些团队应当致力于挑战那些看似不可能的工作（seek to do work at the edge of the impossible）。正因如此，类似FRC的组织非常适合我们这样的项目。

“通用制造器”前沿研究承包商

Universal Fabricator FRCs

我们5000万英镑项目的大部分资金，将用于资助少数几个（少于10个）将蛋白质转化为通用制造器的团队。关于一个能够成功构建出通用制造器的前沿研究承包商（FRC）应该长什么样，存在着多种不同的设想。其中一种形态，可能是由具备以下典型背景的人才所组成的团队：

1.蛋白质工程师（Protein Engineer）—在分子尺度上设计构建块（building blocks）及其相互作用。

2.复杂软物质专家（Complex Soft Matter Expert）—调控构建块之间的短程和长程相互作用，使其能够在正确的长度尺度和时间尺度上进行组装。

3.无机材料矿化专家（Inorganic Materials Mineralization Expert）—编程控制无机物质的成核与生长，使其结晶或结成非晶态，从而转化为极具价值的功能材料。

4.过程（工艺）工程师（Process Engineer）—设计反应环境，构建“错误自校正”的组装系统，通过施加场和流体动力学对组装过程产生选择压（impose selective pressures for assembly through fields and flows）。

无论这些团队如何构建和组成，他们都应能够快速迭代“设计—测试”循环—从氨基酸序列出发，迅速推进到单分子设计，再到体系设计，再到场/流体辅助下的组装（液体→浆料→固体）（liquid→slurry→solid）。

需要进一步强调的是，这个全明星团队配置只是（我本人）对如何构建一个通用制造器型FRC的一种设想。我们正在寻找富有创造力的人，希望他们对团队构成有自己的见解，能够以超出我们预期的想象力来填补以下领域之间的空白：

1.生物学与固体物理学之间（Biology and solid-state physics）

2.蛋白质组装+模板化矿化（序列→结构→功能）与可规模化材料制造（加工→结构→性能）之间

（Protein assembly+templated mineralisation(sequence→structure→function)and scalable materials manufacturing(processing→structure→performance)）

如果成功，我希望这些通用制造器能够完成定义人类下一个历史时代的工作。我期待读到任何有长远愿景、也有实现路径的团队所提交的方案。

蛋白质生产型FRC及其他

Protein Production FRCs and Beyond

除了构建由蛋白质编程的制造平台团队之外，本项目可能还会受益于其他具备前沿研究承包商（FRC）特质的团队。我们需要解决的一个巨大挑战，是如何扩大“蛋白质序列到功能”的“设计-测试”循环规模（scaling up protein sequence-to-function design-test cycles）。如今，在分子尺度上进行计算机模拟筛选和自动化分析已经可以高效完成。但如果要在现有的基础上，将这一规模扩大好几个数量级以达到材料尺度，乐观估计目前也需要数月时间。理想情况下，我们希望将这一时间缩短到一周以内，以匹配目前药物设计管线中的最前沿水平。

一个专注于推进快速交付—即大批量、定制化、工程化蛋白质生产的前沿研究承包商（FRC），很可能会成为我们项目最重要的供应商之一。具体而言，我正在寻找这样一个团队，他们能够开发出一种系统：如果我给你一段任意的蛋白质序列，你能够在一周内交给我足够的材料，去例如模板化组装出一块大到足以测量其最大磁能积（(BH)max）的磁体。

目前，这项工作可能还需要依赖生命系统来完成，但可以想象，通过大幅改进的非生命生产系统（例如无细胞系统、蛋白质打印机）也能实现。如果一个团队有能力并且有志于显著提升该领域的技术水平，那么它就是我们有可能扶持创立的一个宝贵组织。

我们预计，这种服务除了满足我们这个材料科学项目的需求和周期之外，对各种其他客户也会极其有用。在短期内，我们预计，从制药、生物催化剂到食品、纤维和包装等市场，也能获得可持续的合同收入。这些合同，加上我们项目自身的大量需求，将能够提供稳定的资金，用于攻克技术障碍，从而追求该领域雄心勃勃的长期目标。

这仅仅是符合我项目需求的两种可能的FRC示例。我非常期待读到你们提出更多此类方案的申请。例如，在计量学等领域的FRC提案将尤其受欢迎。是否存在一个具备FRC特质的团队，能够快速测量出蛋白质在宏观结构中无缺陷嵌入的精细情况（Is there an FRC-shaped group that could quickly measure defect-free incorporation of proteins into macroscopic structures）？

冒险召唤

Call To Adventure

在加入ARIA之前，我是一名困在材料与生物技术交叉领域的研究者—既是生物技术孵化器中唯一一家非医疗健康类公司，又是气候加速器中唯一一个生物技术项目—同时还被夹在学术界与利润最大化的初创公司之间。而ARIA为我提供了一条更直接的替代路径，去实现我“制造丰饶”（Manufacturing Abundance）的北极星愿景。通过“通用制造器”这一项目，我希望为其他人也开辟出不同的路径。如果这篇文章引起了你的共鸣，那就让我们一起踏上这段旅程吧。

参考信息：

来自ARIA网站上的介绍：

https://aria.org.uk/opportunity-spaces/manufacturing-abundance/universal-fabricators/

通用制造器

Universal Fabricators

在5000万英镑资金的支持下，该项目隶属于“制造丰饶”（Manufacturing Abundance）这一机遇领域，旨在利用蛋白质来规模化生产具有功能通用性的各种材料。

技术领域

Technical Areas

本项目分为两个技术领域（TA），每个领域均有各自明确的目标。

技术领域一（TA1）：蛋白质程序化材料制造平台

专注于解决工程难题，以解锁可编程制造平台技术。

技术领域二（TA2）：规模化放大

基于技术领域一的成果，各团队将与行业合作伙伴协作，根据具体的应用需求对其技术路线进行规模化放大。

原文链接：

https://substack.com/home/post/p-188179441