打破“不可成药”魔咒，ASCO上这款抗癌药为何引起肿瘤学界震动？

本文来自微信公众号： 深究科学 ，编译：潘展，作者：深究科学

长期以来，癌症研究领域流传着一个令人沮丧的词——“不可成药”（Undruggable）,它指的是那些明知是癌症元凶，却始终找不到办法用药物精准打击的致癌蛋白。

几十年来，科学家们一次次尝试，又一次次失败。RAS、MYC、p53等名字几乎成为肿瘤学界最难攻克的堡垒。

如今，这种局面正在发生改变。最近，在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项Ⅲ期临床试验结果，引发了整个肿瘤学界的震动。一款名为daraxonrasib的新型靶向药，首次在晚期胰腺癌患者中实现了生存期近乎翻倍的突破。

对于被称为“癌中之王”的胰腺癌来说，这不仅是一项临床成果，更像是一座灯塔，照亮了“不可成药”靶点研发的新方向。

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胰腺癌治疗迎来历史性突破

胰腺癌一直是肿瘤治疗领域最棘手的疾病之一。由于早期症状隐匿，大多数患者确诊时已经出现转移。即使接受治疗，晚期患者的中位生存期往往只有几个月。

过去十多年间，胰腺癌治疗几乎没有出现改变行业格局的新药。因此，当daraxonrasib的Ⅲ期临床试验结果公布时，许多肿瘤专家甚至用“里程碑”“历史性时刻”等词汇来形容这项成果。

这项国际多中心研究共纳入约500名既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者。结果显示：daraxonrasib组中位总生存期达到13.2个月，化疗组仅为6.7个月；无进展生存期从3.6个月提高至7.2个月；因严重副作用停药比例仅1.2%，而化疗组高达11.2%。

Eileen O'Reilly在MSK领导了daraxonrasib治疗胰腺癌的三期临床试验，图源：MSK

对于胰腺癌而言，把患者平均生存时间从半年提高到一年以上，已经属于极其罕见的突破。更重要的是，患者不仅活得更久，而且活得更好。许多受试者在治疗后疼痛减轻、生活明显改善。一些患者甚至重新开始旅行，回到了正常生活轨道。

正因如此，在ASCO大会现场报告结束后，出现了少见的全场起立鼓掌场面。对于经历过无数失败的肿瘤研究者来说，这份数据意味着一个时代正在改变。

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挑战“不可成药”的RAS靶点

Daraxonrasib之所以备受关注，不只是因为它延长了患者寿命，更因为它成功命中了肿瘤学界最著名的“不可成药”靶点之一——RAS。

RAS蛋白本质上是一种分子开关。正常情况下，它负责接收细胞外信号，控制细胞生长和分裂。当工作完成后，开关会自动关闭。但一旦RAS基因发生突变，这个开关就会卡死在“开启”状态，不断向细胞发出增殖指令，最终推动肿瘤形成。

RAS突变广泛存在于多种恶性肿瘤，包括超过90%的胰腺癌、约40%的结直肠癌，以及大量肺癌患者。可以说，RAS是现代肿瘤学最重要的驱动基因之一。

为什么RAS曾被认为无法成药？传统小分子药物通常需要找到蛋白表面的“口袋”或“凹槽”进行结合。而RAS蛋白表面异常光滑，几乎没有地方可以让药物“抓住”。因此，几十年来无数药企投入巨资，却始终无法设计出有效药物。

直到2021年，首款KRAS-G12C抑制剂获批上市，人们才第一次证明RAS并非完全不可攻击。但这类药物存在明显局限，它仅针对单一突变，适用患者比例有限，而且容易产生耐药。

全球首款获批KRAS-G12C药Sotorasib，图源：安进制药

与此前药物不同，Daraxonrasib采用了全新的“RAS(ON)”抑制策略。它不是只针对某一个突变位点，而是能够同时抑制RAS家族的三大成员KRAS、NRAS、HRAS，因此被称为“泛RAS抑制剂”。

这意味着，它一方面覆盖更多患者，另一方面减少肿瘤通过切换RAS亚型逃逸治疗的机会。业内普遍认为，这代表RAS药物研发从“单点突破”进入“全面围剿”阶段。

RAS蛋白结合机制图，图源JMC

从目前数据看，Daraxonrasib整体耐受性明显优于化疗。最常见的不良反应是皮疹。部分患者会出现皮肤红肿甚至破溃，需要皮肤科联合管理，但多数病例可以通过剂量调整和局部治疗控制。相比之下，传统化疗常见的严重恶心、呕吐、极度乏力和体重下降更令患者难以忍受。

研究人员反复强调，Daraxonrasib不是终点。未来可以采用包括联合免疫治疗、联合肿瘤疫苗、联合ADC药物、联合化疗、术前新辅助治疗、术后辅助治疗等达到最佳治疗效果。

与此同时，该药也正在向肺癌、结直肠癌等RAS突变高发癌种扩展。正如发现KRAS药物奠基人之一、化学生物学家凯文·肖卡特（Kevan Shokat）所说：“第一代药物的意义是证明靶点可以被药物攻克，而真正优秀的药物往往出现在后续迭代中。”

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RAS之后，下一个突破口？

Daraxonrasib的成功，正在重塑整个肿瘤药物研发领域的信心。越来越多研究者开始把目光投向另外两座“不可成药”的大山——MYC和p53。

研究显示，大约70%的恶性肿瘤存在MYC异常激活。MYC控制着细胞生长、代谢、蛋白质合成等大量生命活动。但它同样拥有一个让药物研发人员头疼的问题——表面太光滑，缺乏药物结合位点。此外，MYC致癌往往不是简单的点突变，而是基因扩增和表达失控，这让传统靶向药设计更加困难。

不过近年来，MYC领域已经出现一些令人鼓舞的进展。其中最受关注的是西班牙Peptomyc公司开发的OMO-103。这是一种微型蛋白药物，通过阻断MYC与关键伙伴蛋白结合来发挥抗癌作用。虽然目前仅完成19例患者的早期试验，但已经观察到积极信号。

与此同时，人工智能辅助筛选MYC结合分子、靶向MYC调控网络、抑制MYC下游致癌基因等多条路线也在同步推进。不少业内人士认为，RAS成功之后，MYC极有可能成为下一个资本与科研共同押注的热门赛道。

p53被称为“基因组守护者”，它负责监测DNA损伤，并在必要时阻止异常细胞继续分裂。与RAS不同，p53研发面临的挑战不是“关闭异常蛋白”，而是“修复损坏蛋白”。这在技术上更加复杂。目前全球多家企业尝试的路径包括恢复突变p53结构、利用蛋白降解技术清除异常p53、通过基因编辑重新激活正常功能、采用mRNA技术补充功能性p53等。虽然尚未出现类似daraxonrasib这样的重磅突破，但多个候选药物已经进入临床阶段。

RAS突破之后，MYC和p53的研发热潮正在加速到来。或许未来十年，癌症治疗最重要的变化，不仅是出现更多新药，更是越来越多曾经被认为无法攻克的致癌蛋白，最终被逐一纳入精准治疗的版图。

参考链接

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01760-w

https://www.mskcc.org/news/how-daraxonrasib-could-improve-pancreatic-cancer-treatment-offering-new-hope