《细胞》：提前5年发现肺癌温床，英国科学家发现，检测14个特定蛋白可以发现肺部促癌微环境活跃信号，提前预警肺癌

本文来自微信公众号： 奇点网 ，作者：奇点糕，原文标题：《《细胞》：提前5年发现肺癌温床！英国科学家发现，检测14个特定蛋白可以发现肺部促癌微环境活跃信号，提前预警肺癌》

哪些人会真正发展为肺癌，很难提前判断。

现有风险评估主要依赖年龄、吸烟史、慢阻肺等临床因素，虽然能够圈定一部分高危人群，但仍有不足。比如在肺腺癌中，部分患者并没有明显吸烟史，传统风险因素的提示作用非常有限。

而现在，血液中的一组蛋白信号，或许就能让我们在肺癌真正现形之前，先捕捉到促癌微环境的影子。

今日，英国弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton、Clare E.Weeden、William Hill等人在顶刊Cell发表最新论文。研究团队基于大规模血浆蛋白组学和机器学习，识别出由14种蛋白组成的血浆特征标志物，可在肺癌诊断前5年以上提示未来风险。

研究将该蛋白特征定义为一种反映肺部促癌微环境活跃程度的信号，空气污染、致癌EGFR突变、IL-1β炎症信号均可驱动标志物升高。这种促癌微环境与肺内癌前细胞状态相连，在EGFR驱动型肺癌中，不同来源的肺上皮细胞在癌变前会汇聚为KAC过渡细胞状态，空气污染和IL-1β炎症信号可促进这一癌前状态扩增及早期肿瘤形成。

研究者首先利用英国生物银行的大规模血浆蛋白组数据，分析48099名参与者的基线蛋白水平与后续肺癌发生情况。研究共纳入2923种血浆蛋白，其中375人后来被诊断为肺癌，从采血到诊断的中位间隔为5.6年。

通过机器学习建模和特征筛选，研究者最终确定了14种血浆蛋白，并将其与年龄、吸烟状态、吸烟包年数和既往COPD诊断标准共同纳入预测模型。

模型在来自欧洲、亚洲、美洲等8个国际队列中完成验证。性能方面，结合14蛋白和临床特征的模型预测肺癌的AUC为0.865，优于常用肺癌风险模型LLPv3和LCRAT，其优势在诊断前2至4年尤其明显。其中，WFDC2、CXCL17和CEACAM5这三种血浆蛋白在肺癌诊断前约2年已经升高，且这种变化并不完全依赖吸烟状态。

这些蛋白主要由肺组织中的II型肺泡细胞（AT2）、分泌性气道上皮细胞以及部分髓系免疫细胞和成纤维细胞表达，而非肿瘤细胞。其生物学功能涉及炎症信号、细胞外基质重塑、上皮分泌或脱落，以及肺表面活性物质生成等过程。

研究者进一步在EGFR突变型小鼠中探索，这种蛋白特征所指向的肺部微环境异常，如何与肺癌早期发生相连。

他们分别定向诱导基底细胞、神经内分泌细胞、club细胞、AT2细胞等不同肺上皮细胞中的EGFR突变，并结合单细胞测序追踪其癌变全过程。结果发现，无论癌变起始于哪一类肺细胞，细胞最终都会迁移至肺泡并转变一种Krt8阳性、Cldn4阳性的过渡状态，即KAC状态，这类细胞已被证明具有高致瘤潜力。

值得注意的是，这组蛋白特征在恶性进展中并未持续增强，反而有所减弱，进一步支持其主要反映癌前微环境，而非肿瘤本身。

后续体外类器官与小鼠体内实验证实，细颗粒物（PM）暴露、EGFR致癌克隆、IL-1β炎症因子任一因素，均可推动这一组特征蛋白出现；如果是在EGFR突变背景下，PM暴露则会放大IL-1β相关炎症反应，促进KAC这类癌前过渡状态扩增，并推动早期肿瘤形成。此外，在健康人类志愿者中，仅仅暴露于柴油尾气2小时，血浆中多个相关蛋白就出现显著升高。

可以理解为，这组血浆蛋白信号是肺部促癌微环境的“读数”。它并不直接等同于“查出肺癌”，而是提示肺组织可能已经处在更容易孕育肿瘤的炎症生态中。

最后，研究者对一项名为CANTOS的临床试验进行了回顾性分析。该试验曾证实抗IL-1β单抗Canakinumab可降低肺癌发病风险，然而现实问题是，全人群用药需治疗人数过高，普筛干预性价比极低。

他们发现，这组特征蛋白可用于识别能从抗IL-1β治疗中获益的人群。具体来看，基线血浆特征评分高的参与者接受治疗后肺癌风险降低近一半（HR 0.53），而评分低者获益不明显（HR 0.92）。据此，高评分组所需治疗人数从全体人群的数百人降至55人，达到临床可接受的预防干预阈值。

总之，这项研究提出了一种更靠前的肺癌预防思路：在肿瘤被影像学发现之前，肺部微环境可能已经进入促癌状态，而这种状态可以通过血浆蛋白信号被捕捉。这组蛋白特征所反映的，可能是空气污染、吸烟、EGFR突变克隆和IL-1β炎症反应共同塑造的肺部促癌生态位。不过，除了作为标志物，这组蛋白是否直接参与恶性进展，仍需进一步研究。

参考资料：

[1]Pandya et al.,Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention,Cell(2026),https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.005