MIT团队开发Am80-LNP黏膜佐剂，补上灭活脊灰疫苗的肠道免疫短板

本文来自微信公众号： RNAScript ，作者：一一

脊髓灰质炎，是人类为数不多有望被彻底消灭的传染病。自1988年全球消灭脊灰行动启动至今，野生1型脊灰病毒依旧在部分地区流行，2023年阿富汗、巴基斯坦共报告12例确诊病例；与此同时，疫苗衍生脊灰病毒在当年蔓延至32个国家，引发524例感染，成为防疫路上的巨大阻碍。

全球根除脊灰的目标近在咫尺，却始终难以落地，症结就出在现有疫苗的固有短板上。目前广泛使用的灭活脊灰疫苗（IPV）采用注射接种，能有效刺激人体产生血液中的IgG抗体，保护接种者免于重症侵袭。但这款疫苗存在一个致命缺陷：无法在肠道黏膜处诱导产生特异性IgA抗体。而脊灰病毒恰恰依靠肠道完成复制，并通过粪口途径持续传播。简单来说，IPV能保护个人不患病，却无法阻断病毒在肠道内的增殖与向外扩散，这也让脊灰的传播链条难以彻底切断。

数十年来，业内一直试图弥补这一技术短板，却始终未能找到可行的解决方案。

LNP解锁全新用途：变身肠道黏膜免疫佐剂

2026年6月，美国麻省理工学院Ana Jaklenec、Robert Langer合作在Science Advances发布重磅研究，提出了一套巧妙的解决方案：无需改造现有灭活脊灰疫苗，仅搭配一款脂质纳米颗粒（LNP）联合注射，就能让人体肠道内的脊灰特异性IgA抗体水平提升20倍。

这款LNP载体并未搭载当下热门的mRNA，而是封装了一种名为Am80的合成维甲酸小分子化合物。Am80又名他米巴罗汀，最初应用于血液肿瘤治疗，早年已在海外获批用于复发难治性急性早幼粒细胞白血病。作为天然全反式维甲酸的人工衍生物，它的生物活性是天然维甲酸的10倍，同时毒性更低、化学性质也更加稳定。

在免疫学领域，维甲酸类物质早已被证实具备特殊作用：它能触发小肠印记效应。简单来讲，这类物质可以调控淋巴结中的T细胞、B细胞，促使细胞表面表达α4β7与CCR9两种归巢受体。这两种受体如同“导航标签”，能引导免疫细胞定向迁移至小肠黏膜，驻扎在此并分泌IgA抗体，构筑起肠道免疫防线。

理论机制早已明确，可游离态的Am80却迟迟无法走向临床应用。它水溶性极差，直接注射必须搭配二甲基亚砜等有机溶剂，极易引发局部组织毒性；加之药物半衰期短、易快速降解，想要维持有效药效，就必须连续多日反复注射，大幅提升了临床应用难度。而LNP递送技术的出现，彻底打破了这一僵局。

图1｜Am80-LNP的设计与释放动力学

研究团队将合成维甲酸类小分子Am80包封进LNP中，形成粒径约110 nm、包封率约78%的纳米颗粒。与Am80-PLGA颗粒相比，Am80-LNP的关键优势不只是包得进去，而是释放得更“刚好”：PLGA颗粒在1天内释放约90%的Am80，而LNP在约5天内释放约80%，为后续小肠印记提供了更长的时间窗口。

缓释动力学：决定免疫效果的核心关键

研究团队选用经典LNP配方（由SM-102、DSPC、胆固醇、DMG-PEG2000构成）封装Am80，制备出粒径约110纳米的纳米颗粒，药物包封率高达78%。成品可稳定分散在磷酸盐缓冲液中，全程无需有机溶剂，从根源上解决了游离Am80溶解度差、局部毒性大的问题。

研究同时设置了对照实验组，制备了以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体的Am80纳米颗粒。两款载体最大的区别，在于药物释放节奏：PLGA纳米颗粒会在1天内快速释放90%的Am80，属于典型的突释模式；而LNP载体可实现长效缓释，5天内逐步释放80%的药物。

仅仅是释放动力学的差异，就让两组实验的肠道抗体水平拉开了4倍差距。背后的逻辑，与“小肠印记”的作用机制息息相关。免疫细胞完成肠道归巢的“编程”，需要同时接触Am80与疫苗抗原，两种信号必须在时间上同步。PLGA载体快速释药，当疫苗抗原逐步激活免疫细胞时，体内的Am80早已消耗殆尽；而LNP的缓释特性，让药物有效浓度贯穿整个抗原呈递周期，两种信号协同作用，顺利完成免疫细胞的肠道定向驯化。

研究人员利用荧光分子Cy5标记Am80-LNP，进一步追踪其在大鼠体内的分布：皮下注射后6小时，颗粒便聚集在腹股沟引流淋巴结，72小时后依旧能检测到明显留存信号；脾脏、肾脏、肺部等器官均无明显蓄积，证明LNP可高效靶向并滞留于引流淋巴结，为药物与疫苗协同发挥作用创造了理想环境。72小时后肝脏出现微量荧光信号，这是纳米颗粒正常的代谢途径，该指标也将成为后续临床安全性评估的重点。

图2｜Am80-LNP在引流淋巴结中的富集与滞留

Cy5标记的Am80-LNP皮下注射后，6小时即可在腹股沟引流淋巴结中检测到信号，24小时后可见于腹股沟、腘窝和髂淋巴结，72小时仍有滞留。相比之下，脾、肾、肺、心等器官未见明显信号。这说明Am80-LNP较高效地把免疫调节信号带到了疫苗应答发生的关键场所。

多重实验佐证：黏膜、全身免疫双重强化

本次动物实验选用Wistar大鼠，接种世界卫生组织认证的萨宾2型灭活脊灰疫苗。实验分为多组对照：空白缓冲液组、单独疫苗组、疫苗+游离Am80组、疫苗+Am80-PLGA纳米颗粒组、疫苗+空白载体组等。疫苗分别在第0、4、8周皮下注射，Am80统一使用1.8毫克标准剂量，其中游离Am80需连续3天分次注射。研究以粪便中脊灰特异性IgA抗体滴度，作为评估肠道黏膜免疫的核心指标。

图3｜Am80-LNP显著增强IPV-2特异性粪便IgA

Wistar大鼠在第0、4、8周接受IPV-2与不同Am80制剂联合免疫。与单独IPV相比，Am80-LNP组诱导的IPV-2特异性粪便IgA累计水平提高约20倍；相比游离Am80提高约3倍，相比Am80-PLGA颗粒提高约4倍。空白LNP和空白PLGA颗粒未诱导明显粪便IgA，说明这一黏膜应答主要来自Am80，而非载体本身的非特异性刺激。

实验结果一目了然：基于曲线下面积（AUC）综合分析，Am80-LNP组的肠道IgA抗体总量，是单独接种疫苗组的20倍，是疫苗搭配游离Am80组的3倍，更是疫苗搭配PLGA纳米颗粒组的4倍。而仅注射空白LNP、空白PLGA颗粒的组别，均未产生特异性IgA，证实肠道免疫应答由Am80特异性诱导，并非载体本身带来的非特异性刺激。

该方案起效速度也十分可观，首次接种后仅2周，就能检测到明显的黏膜抗体，意味着肠道防护可快速建立，在疫情暴发、医疗资源匮乏的地区具备很高的实用价值。

更重要的是，搭配Am80-LNP并不会削弱疫苗原本的全身免疫效果。检测结果显示，各组大鼠血清中和抗体、IgG抗体水平均正常升高，Am80-LNP组的全身免疫能力甚至优于单独接种疫苗组。免疫学检测发现，该组大鼠体内干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白介素系列等多种细胞因子水平显著提升，实现了更全面的免疫激活。不过免疫激活并非越强越好，相关安全边界仍需在人体试验中进一步验证。

对小肠组织进行免疫组化染色后可见，Am80-LNP组肠道黏膜的IgA阳性区域面积，是其他对照组的2倍。长达20周的远期随访也证实，实验大鼠的粪便IgA、血清IgG及中和抗体始终维持在有效水平，这套联合方案可诱导长效、稳定的双重免疫保护。

图4｜增强黏膜免疫的同时，系统性免疫并未受损

Am80-LNP与IPV-2联用后，血清中和抗体和IPV-2特异性IgG均正常升高，且中和抗体滴度超过保护相关阈值。这说明Am80-LNP并不是用肠道IgA“换掉”系统免疫，而是在IPV原有系统性保护基础上，额外补上肠道黏膜免疫这一环。

突破现有瓶颈，开辟通用疫苗佐剂新赛道

放眼全球疫苗研发领域，目前还没有任何一款获批佐剂，能够帮助注射型灭活脊灰疫苗有效激活肠道黏膜免疫。此前有团队开展I期临床试验，尝试将减毒大肠杆菌肠毒素dmLT作为IPV佐剂，但最终结果显示，实验组与单独接种疫苗组的粪便IgA水平、病毒排泄量并无明显差异。不难看出，如何让注射疫苗触发肠道黏膜免疫，一直是行业内难以攻克的壁垒，而Am80-LNP在动物实验中成功填补了这一空白。

这项技术的价值，远不止应用于脊灰疫苗。肠道致病菌是全球传染病的主要元凶，霍乱、伤寒、产肠毒素大肠杆菌感染、轮状病毒腹泻等疾病，每年造成数亿人感染、数十万人死亡。这类病原体的传播均依托肠道，现有疫苗要么采用口服接种（免疫效果有限），要么注射后无法产生足量肠道IgA。而Am80-LNP作为独立佐剂模块，无需改动疫苗抗原，理论上可与各类注射型肠道病原体疫苗搭配使用，拥有广阔的通用化前景。

当然，从动物实验走向临床落地，还有诸多挑战亟待解决：大鼠实验结果不能直接等同于人体效果，Am80-LNP联合疫苗的用药剂量、给药间隔、人体安全性都需要重新验证；维甲酸介导的“小肠印记”机制在人体免疫系统中的作用规律，也有待深入解析。

但这项研究的核心意义，在于把一个停留在理论层面的免疫学难题，转化为可工程化优化的技术问题。LNP作为成熟的递送平台，在mRNA疫苗的研发与量产中，已经积累了丰富的生产工艺和临床应用经验。如今将其用于负载小分子免疫调节剂，只需围绕颗粒配方、药物释放速度、淋巴结靶向效率等参数持续优化，就能不断完善方案。

当LNP不再只是mRNA的“专属载体”，而是化身调控人体免疫走向的多功能工具，一条全新的疫苗研发赛道就此开启。这项研究虽尚未交出最终的临床答案，却为黏膜疫苗的发展指明了全新方向，也为人类彻底消灭脊灰、防控各类肠道传染病，带来了新的希望。

参考资料

Eshaghi et al.Am80-lipid nanoparticles serve as an enteric mucosal adjuvant following parenteral immunization with inactivated polio vaccine[J].Science Advances,2026,12:eaea5433.