为什么打了流感疫苗还会传染？这个难题有了新解法

本文来自微信公众号： RNAScript ，作者：一一

多数人对流感疫苗的防护逻辑并不陌生：诱导血液产生抗体，病毒入侵时便可将其清除。

但这套逻辑存在一处关键盲区。

流感病毒入侵人体的第一站并非血液，而是鼻腔黏膜与呼吸道上皮。等血液中的IgG抗体感知到威胁、启动免疫应答赶来增援时，病毒早已在上呼吸道定植、复制，具备了传播能力。现有注射型流感疫苗——包括已上市的mRNA疫苗——筑牢的是体内“内线”防线，核心作用是预防重症，却几乎守不住病毒入侵的“门户”。

这就是为什么即便接种了疫苗，人依然可能被感染，甚至将病毒传染给家人。

中国科学院微生物研究所毕玉海研究员团队，联合中国科学院化学研究所吕雪光研究员团队、大连理工大学林佳奇教授团队，近期在Nano Today发表研究"Am80-LNP mRNA Vaccines Induce Respiratory Mucosal Immunity and Confer Protection Against Influenza A and B Virus Challenge in Mice"，正是瞄准了这一痛点。他们没有选择改变给药途径（比如开发鼻喷制剂），而是在脂质纳米颗粒（LNP）配方中加入了小分子化合物Am80。

最终效果是：给药方式依然是常规肌肉注射，但疫苗诱导肺部黏膜免疫的能力，直接提升了一个数量级。

Am80是什么，它为什么能撬动黏膜免疫

Am80学名为他米巴罗汀（tamibarotene），是一种人工合成的视黄酸受体激动剂。视黄酸是维生素A的活性形式，在免疫系统中承担着特殊功能：它是淋巴细胞“归巢”的核心导航信号之一，可引导B细胞、T细胞定向迁移至靶组织定居，并调控抗体的类别分化。

肠道免疫领域早已证实，视黄酸信号可促进淋巴细胞向黏膜组织迁移，并驱动B细胞发生IgA类别转换——IgA是黏膜免疫的核心效应分子，能够在黏膜表面直接中和病原体，这是血液中的IgG无法实现的功能。

毕玉海与吕雪光团队此前已在肠道黏膜模型中验证了Am80-LNP策略的有效性，相关成果2026年发表于Science Translational Medicine；研究过程中团队意外发现，小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中的IgA水平同样出现升高。这一“意外收获”，为呼吸道黏膜免疫的研究打开了新的方向。

此次发表的新研究，正是对这一方向的系统性验证。

核心实验数据：全身免疫不打折，黏膜免疫大幅跃升

实验设计严谨：研究以B型流感病毒（B/Victoria株）的血凝素（HA）mRNA为抗原，封装入Am80-LNP，分别与商业化SM102-LNP配方疫苗、已上市四价裂解疫苗做头对头比较。实验采用BALB/c小鼠模型，经肌肉注射完成两针免疫后，同步评估系统免疫与黏膜免疫水平。

系统免疫层面，Am80-LNP/IFB与SM102-LNP的表现处于同一水平：血清IgG滴度、血凝抑制（HI）效价、T细胞应答强度（ELISpot检测）均无显著差异，且二者的细胞免疫应答均优于裂解疫苗。这说明加入Am80并未“拆东墙补西墙”，疫苗原本的全身免疫保护效力没有受到削弱。

黏膜免疫层面，两组mRNA疫苗则拉开了显著差距。支气管肺泡灌洗液中的病毒特异性IgA水平显示：

• 1μg剂量的Am80-LNP/IFB，较SM102-LNP组高5.4倍，较裂解疫苗组高7.5倍

  
  

• 10μg剂量的Am80-LNP/IFB，较SM102-LNP组高11.8倍，较裂解疫苗组高16.3倍

  
  

更值得关注的是，1μg剂量Am80-LNP/IFB诱导的黏膜IgA水平，已超过10μg剂量的SM102-LNP。这意味着Am80在诱导黏膜IgA应答上，发挥了独特的增效作用。

除IgA外，小鼠肺部CD4⁺组织驻留记忆T细胞（TRM）数量较SM102-LNP组提升1.4倍。TRM是黏膜免疫的第二道防线，可在病毒再次入侵时快速启动局部免疫应答。

(Am80-LNP真正拉开差距的不是血清IgG，而是呼吸道黏膜免疫。BALF中特异性IgA和功能性HI活性均呈剂量依赖性升高，肺部CD4⁺TRM也明显增加。)

保护效力：体重与病毒载量的双重验证

以10倍半数致死量（10 MLD₅₀）的B型流感病毒经鼻腔攻毒后，未接种的感染对照组小鼠在8天内全部死亡，而所有疫苗接种组小鼠全部存活。

保护效力的差异，体现在更细节的指标中：

裂解疫苗组小鼠体重在攻毒后第5天降至初始体重的88%，随后才逐步回升；而所有mRNA-LNP/IFB接种组小鼠体重全程保持稳定，未出现明显下降。

病毒载量的差异更为显著：攻毒后第3天，10μg剂量的Am80-LNP/IFB-10组，肺部病毒载量较裂解疫苗组低300倍，鼻腔鼻甲部位的病毒载量更是低1081倍。攻毒后第14天，仅该剂量组小鼠的肺部与鼻腔实现了病毒RNA完全清除，SM102-LNP组与裂解疫苗组仍可检测到残余病毒信号。

鼻腔部位的病毒清除效果尤为关键：上呼吸道既是流感病毒入侵的核心门户，也是人际传播的主要起点。一款能在鼻腔快速、彻底清除病毒的疫苗，理论上具备阻断病毒传播的额外价值，当然这一结论仍需通过动物传播模型进一步验证。

针对甲型H1N1流感病毒的验证实验也得到了一致结论：Am80-LNP/IFA在鼻腔的病毒清除速度显著快于裂解疫苗，攻毒后第3天便已检测不到病毒。

(在流感B致死挑战模型中，Am80-LNP/IFB不仅维持体重稳定，也更快降低肺部和鼻甲病毒载量。鼻甲数据尤其重要，因为上呼吸道是流感病毒复制和传播的关键部位。)

客观看待：研究的局限与待解问题

这项研究的数据扎实可靠，但仍有几点局限需要理性看待。

黏膜免疫的具体机制尚未完全阐明。作者在论文中坦承，尽管Am80作为视黄酸受体激动剂，理论上可通过促进淋巴细胞黏膜归巢、驱动IgA类别转换发挥作用，但肠道与肺部的解剖结构、免疫环境差异显著，其作用于呼吸道黏膜的具体信号通路仍不明确。论文提及的“肠-肺轴”潜在作用，是目前较为合理的推测，但尚未得到实验验证。

高剂量存在炎症反应加剧的风险。10μg剂量Am80-LNP/IFB组的肺部病理评分高于1μg剂量组，表现为更严重的炎症浸润与更高的肺指数。作者认为，这一现象是高剂量mRNA-LNP共有的急性固有免疫激活效应，并非Am80的特异性副作用——SM102-LNP高剂量组同样出现了体重短暂下降。但高剂量组更显著的组织病理损伤，提示后续仍需进一步优化给药剂量。

研究存在明确的适用边界。目前所有实验均在小鼠模型中完成，抗原仅覆盖甲型H1N1与乙型Victoria株，尚未评估异亚型、异毒株的交叉保护效果。免疫持久性方面，此前Am80-LNP平台在轮状病毒模型中可维持6个月的系统抗体水平，但针对流感抗原的长期免疫数据仍属空白。

上述局限作者均在讨论部分做了明确说明，研究表述客观严谨，未做过度夸大。

(在H1N1模型中，Am80-LNP/IFA同样实现了快速病毒清除。但由于mRNA-LNP组整体保护已接近天花板，该模型未能进一步拉开Am80与SM102-LNP之间的保护差距。)

横向视角：这是一条全行业在攻坚的技术路线

通过注射型疫苗诱导黏膜免疫，是整个流感疫苗领域共同的技术瓶颈。Moderna、BioNTech的流感mRNA疫苗临床数据显示，其诱导的系统IgG应答不弱于现有传统疫苗，但黏膜IgA诱导能力始终是短板——这也在一定程度上解释了，为何mRNA流感疫苗在降低感染率（而非仅降低重症率）方面表现平平。

通过在LNP中引入免疫调节因子、以化学手段“重编程”淋巴细胞的黏膜归巢，是近年兴起的一条技术路线。Am80-LNP方案的核心优势在于：无需改变给药途径（无需开发鼻喷制剂，安全性管控难度更低），无需额外注射佐剂，仅通过脂质组分整合即可一步实现。对比鼻腔减毒活疫苗（如FluMist），该方案也避开了减毒活疫苗在免疫低下人群中应用的安全风险。

值得一提的是，Am80本身是已有临床应用基础的药物，曾用于血液肿瘤治疗，人体长期给药的安全性有一定数据积累；但在疫苗场景下的短期反复暴露安全性，仍需专门的临床评估。

未来：不止于流感的通用平台

这项研究距离临床转化仍有较长的路要走，但它明确回答了一个核心科学问题：通过肌肉注射途径，仅靠配方优化能否激活呼吸道黏膜免疫？至少在小鼠模型中，答案是肯定的。

接下来的核心验证节点，是灵长类动物实验，以及确认Am80诱导人体淋巴细胞黏膜归巢的机制是否与小鼠一致——毕竟，视黄酸信号调控淋巴细胞归巢的效应，在不同物种间存在差异。

而一旦这条技术路线跑通，其价值绝不仅限于流感疫苗。论文末尾提及了H5N1、H10N3等禽流感病毒，以及“快速突变的呼吸道病原体”，其指向十分明确：可通过注射诱导黏膜免疫的LNP平台，是一个具备广谱潜力的通用技术工具。

参考资料

Li et al.,"Am80-LNP mRNA vaccines induce respiratory mucosal immunity and confer protection against influenza A and B virus challenge in mice," Nano Today 70(2026):103103.