一人一药，mRNA癌症疫苗走到III期：Moderna/默沙东验证个性化癌症疫苗十年押注

本文来自微信公众号： RNAScript ，作者：一一

前言

8月19日，Merck与Moderna等待多年的结果终于揭晓。双方联合宣布，个体化新抗原疗法intismeran autogene（V940/mRNA-4157）联合Keytruda（pembrolizumab）的III期INTerpath-001研究，在完全切除的IIB-IV期高危皮肤黑色素瘤患者中达到主要终点无复发生存期（RFS），关键次要终点无远处转移生存期（DMFS）也同时达成。两项改善均达到统计学显著，公司称其具备临床意义，研究仍在继续随访OS等终点。

这里至少三个层面的"第一次"：

• 首个取得阳性III期结果的个体化新抗原疗法；

  
  

• 首个取得阳性III期结果的mRNA癌症疗法；

  
  

• 更值得注意的是，在已接受手术切除的黑色素瘤辅助治疗中，这是第一项III期研究证明，在Keytruda这一成熟标准治疗基础上增加新的治疗，可以进一步带来具有临床意义的RFS和DMFS改善。

  
  

资本市场立即给出剧烈反应。Moderna当日收涨约177%，Merck上涨约12%。不过这种涨幅更适合被理解为一次预期重估，而非对疗效幅度的投票——公司至今没有公布III期的HR、绝对复发率差值和生存曲线，Moderna此前较高的做空比例也放大了股价波动。市场重新定价的是这样一种可能性：在新冠疫苗之后，Moderna终于有机会证明mRNA可以支撑一种大型、长期的非传染病治疗业务。

真正值得关注的，也并非"mRNA癌症疫苗终于成功"这么简单。INTerpath-001跨过去的，是个性化肿瘤疫苗领域悬而未决多年的一道门槛：为每位患者单独分析肿瘤、筛选新抗原、设计序列、制造并放行一批独一无二的药物，这套"一人一药"的复杂体系，能不能在上千人的随机III期中交出稳定、可重复的临床获益？

至少在高危黑色素瘤术后辅助治疗中，答案第一次变成了肯定。

从157人到1137人：临床信号终于经受住放大检验

三年前，mRNA-4157已经让行业兴奋过一次。

2022年底，Moderna与Merck首次公布随机IIb期KEYNOTE-942的阳性结果。这项研究测试的正是今天INTerpath-001中的同一套组合：Moderna的个体化新抗原疗法mRNA-4157/V940（如今正式命名为intismeran autogene）联合Merck的PD-1抗体Keytruda，对比Keytruda单药。

KEYNOTE-942是一项157人的随机IIb期研究，纳入完全切除后的高危III/IV期黑色素瘤患者，按2:1接受intismeran联合Keytruda或Keytruda单药。今年ASCO公布的五年随访显示，中位随访60.3个月后，联合组将复发或死亡风险降低49%（HR 0.51），远处转移或死亡风险降低59%（HR 0.411）；探索性OS的HR为0.471，但置信区间仍宽，死亡事件仅14例，尚不足以确认总生存获益。

五年信号没有消退，已属难得。但癌症疫苗领域从来不缺早期亮眼的免疫应答，也不缺小样本中漂亮的临床趋势，真正难的是样本量放大、中心增多、人群异质性增加之后，信号还在不在。

INTerpath-001把样本量扩到1137人，入组范围从IIb期以III/IV期为主，扩展到完全切除后的IIB、IIC、III和IV期皮肤黑色素瘤。与开放标签的IIb期不同，它采用随机、双盲、安慰剂及活性对照设计，患者按2:1接受intismeran加Keytruda或安慰剂加Keytruda，治疗最长约56周。预设中期分析中，RFS和DMFS再次同时命中。

这意味着三年前157人身上看到的信号，第一次在超过千人的注册级随机III期里被复制了出来——证据等级完全不同。

但现在仍然需要克制。公司公布的只是topline结果：具体HR是多少、RFS曲线何时开始分离、绝对复发率差多少、不同分期和生物标志物亚组是否一致、OS能否最终走向显著，目前都不清楚。多位外部肿瘤学专家在结果公布后都把同一个问题放在最前面：阳性已经确定，但究竟"好多少"，才决定它最终会怎样改变临床实践。

所以现在可以说"首个阳性III期"，却不能把IIb期49%的风险下降直接搬过来当成III期疗效。真正决定这项结果分量的数据，还没有亮出来。

为什么是术后黑色素瘤：癌症疫苗也需要合适的“土壤”

相比"mRNA成功了"，另一个问题其实更值得追问：为什么是黑色素瘤？

这个问题之所以重要，是因为同样走个性化mRNA新抗原路线，BioNTech与Genentech的autogene cevumeran（BNT122/RO7198457）并没有在所有黑色素瘤场景里得到同样的答案。2025年公布的随机II期IMCODE001研究中，autogene cevumeran联合pembrolizumab用于未经治疗的晚期黑色素瘤，没有达到PFS主要终点。值得注意的是，疫苗本身并非完全未起效：研究观察到高幅度、持久的新抗原特异性免疫应答，部分免疫反应可持续到治疗结束后1.5年，PFS和OS也出现数值上的有利趋势，但最终没有转化为统计学显著的PFS改善。

这组对照提醒行业：诱导出新抗原特异性T细胞，与最终改善患者结局，中间还有很长一段路。两个研究使用不同产品、不同递送体系、不同人群和试验设计，不能直接比较，更不能据此得出"晚期疫苗无效、辅助治疗一定有效"的简单结论。但INTerpath-001的成功，很可能恰好建立在三个相对有利的条件同时出现之上。

第一个条件是黑色素瘤本身拥有丰富的新抗原基础。黑色素瘤通常具有较高突变负荷，意味着肿瘤中更容易产生免疫系统此前未见过的新抗原。Mass General Brigham黑色素瘤专家Elizabeth Buchbinder在结果公布后也特别指出，黑色素瘤之所以很适合成为个性化疫苗的第一块试验田，一个重要原因正是其丰富的突变，使免疫系统更容易找到可以识别的肿瘤特异性目标。

第二个条件是手术已经完成了最主要的肿瘤减负。INTerpath-001面对的不是一个已经建立复杂免疫抑制微环境的大体积肿瘤，而是肉眼已经看不到肿瘤、但仍存在微小残留和潜在微转移风险的患者。癌症疫苗擅长的是扩大针对肿瘤抗原的免疫识别，却未必适合独自承担对庞大晚期实体瘤的"攻坚"。当肿瘤负荷较高，肿瘤内部存在高度异质性、抗原丢失、T细胞耗竭以及复杂的局部免疫抑制时，即便成功制造出一批新的肿瘤特异性T细胞，也不意味着它们一定能够逆转整个肿瘤生态。

辅助治疗面对的任务要简单一些。手术已经把宏观疾病尽可能清除，疫苗要做的是拓宽免疫系统能够识别的残余肿瘤克隆，在它们重新形成可见疾病之前完成监视和清除。与其把癌症疫苗理解成一支直接摧毁晚期实体瘤的主力部队，它在某些场景里也许更适合承担一场持续时间很长的术后清扫战。

第三个条件同样不能忽视：黑色素瘤已经拥有一个成熟的PD-1治疗骨架。Keytruda本身已获批用于完全切除后的IIB、IIC和III期黑色素瘤辅助治疗。INTerpath-001并没有证明一支mRNA疫苗可以独自阻止复发，而是在一种本来就对免疫检查点阻断相对敏感的肿瘤中，再增加新的抗原特异性T细胞应答。intismeran和Keytruda干的是两件互补的事：一个试图告诉免疫系统应该去找谁，另一个解除T细胞身上的抑制，让这些细胞真正有机会发动攻击。

于是INTerpath-001留下了一个比"癌症疫苗有效"更有价值的假说：个性化新抗原疫苗可能尤其需要合适的临床土壤——足够好的新抗原来源、相对较低的肿瘤负荷，以及一个已经被证明有效的免疫治疗骨架。这也意味着，它在其他癌种中的复制不会是理所当然。

1137人的III期跑通了，“一人一药”的工业化才刚开始

如果只从临床机制理解intismeran，还会漏掉这项III期另一半的意义。

这不是一款传统意义上拥有固定活性成分的药。每位患者首先要取得肿瘤样本，完成测序，再通过算法从患者独有的突变中选择新抗原。Intismeran最终生成一条合成mRNA，可以同时编码最多34个新抗原，然后制成患者专属的治疗产品。Moderna披露，其算法还会结合患者HLA信息，预测能够诱导CD8和CD4 T细胞反应的新抗原。

这带来了传统制药工业很少遇到的一道难题：生产流程必须高度标准化，而每一批最终产品却都不一样。

2016年Merck第一次与Moderna签下个性化癌症疫苗合作时，这个问题其实已经被摆到桌面上。当时Merck支付2亿美元首付款，其中部分资金就计划用于建设个性化癌症疫苗GMP制造能力；双方在十年前的公告里已经提出，要把肿瘤测序和"小批量、快速周转制造"连接起来，把患者专属疫苗控制在数周内完成。2022年，Merck又支付2.5亿美元行使选择权，与Moderna共同承担后续开发成本并平分全球利润。

十年之后，这套想法已经变成了一间真实运转的工厂。Moderna在马萨诸塞州Marlborough建设了专用于intismeran的制造设施，2025年完成建设并开始向临床患者供应批次。Moderna在2025年10-K中披露，这座工厂使用高度自动化和机器人系统，并为潜在商业化做准备。

更值得注意的是，它采用的工业逻辑和传统药品完全不同。通常一种药进入后期开发，制造的核心问题是scale-up：怎样把同一配方从小反应器做到更大的反应器，一次生产更多剂量。Intismeran却无法简单放大单批生产，因为每一个患者对应一个独立的mRNA序列，也就对应一个独立批次。Moderna因此使用的是scale-out——不是把一个批次做得越来越大，而是利用单次使用系统、自动化和机器人，把大量互不相同的小批次同时并行生产。公司披露，从患者肿瘤测序数据、算法设计到自动化生产已经进行了数字化连接，典型制造周转时间为数周。

这可能才是"一人一药"真正的产业含义。传统药厂解决的是怎样把同一个药做得越来越多；个性化癌症疫苗要解决的是怎样把"每一批都不一样"这件事做得越来越标准。1137名患者的III期能够跑下来，说明这套体系至少已经具备支撑大型全球临床开发的能力。

但这里必须划清一个边界：临床供应跑通，不等于商业供应已经被证明。未来如果面对的不是一千名临床受试者，而是每年数万名真实患者，算法、排产、批间质量、放行、物流、产能、批次失败率以及成本都会成为新的挑战。Moderna自己在年报中也没有回避这些风险：Marlborough工厂能否顺利扩大到商业需求、能否继续缩短制造周期和降低成本、增加产能后是否出现产品可比性或批次失败问题，仍然存在不确定性。

所以INTerpath-001证明的是"一人一药"可以进入注册级药物开发。如果未来获批，接下来才轮到第二道问题："一人一药"能不能成为一种真正可规模运行的药品工业。

一个成功的III期，还不能回答所有平台问题

在广泛报道中，人们容易过度期待，这里要做一个提醒，INTerpath-001意义重大，却不应该被解读成"mRNA癌症疫苗路线已经全面验证"。

它严格证明的是：intismeran联合Keytruda，在完全切除后的高危皮肤黑色素瘤辅助治疗中，能够进一步改善RFS和DMFS。它没有证明所有个性化新抗原算法都有效，没有证明所有mRNA递送方式都等价，也没有证明换一个癌种、换到晚期治疗、甚至去掉PD-1之后仍然能够获得相同临床结果。

BioNTech的IMCODE001恰好提供了一次现实提醒：一款个性化mRNA疫苗完全可以诱导出漂亮、持久的新抗原特异性免疫应答，却仍然没有达到随机II期的PFS主要终点。免疫原性可以被平台复制，临床获益不能。

甚至同样被统称为"个性化mRNA癌症疫苗"，不同产品之间也有很大差异。Moderna的intismeran使用肌肉注射的LNP递送；不同公司的新抗原筛选算法、抗原数量、RNA结构、递送方式、给药途径和联合方案均可能不同。Intismeran自己的设计中，一条mRNA最多编码34个通过机器学习算法筛选的新抗原，并使用Moderna的LNP进行肌肉注射。

真正被INTerpath-001验证的，其实是一整套组合：新抗原选择、mRNA设计与表达、个体化制造、PD-1联合，加上正确的疾病阶段。其中任何一个环节换掉，都不能自动继承这次III期结果。

对于正在开发个性化癌症疫苗的企业而言，这一点尤其重要。过去几年，一个常见的产业叙事是：只要建立了测序、新抗原预测、mRNA设计和快速生产平台，理论上就可以快速复制到不同癌种。从研发和生产的模块化角度，这没有错。但临床开发真正需要回答的已经不是"疫苗能不能做出来"，而是一系列更具体的问题：哪些癌种能够提供足够高质量的新抗原？什么疾病阶段最适合介入？患者的免疫系统是否仍然具备足够的反应能力？需要和PD-1联合，还是还要加入其他免疫调节手段？从切除肿瘤到完成疫苗生产的时间窗口有多宽？甚至在辅助治疗中，多少绝对复发风险的降低，才能覆盖个性化制造增加的成本？

这些问题不会因为拥有了一套mRNA平台就自动消失。平台化可以降低后续开发的技术摩擦，却不能消除肿瘤生物学的不确定性。

对中国企业而言，INTerpath-001之后，竞争门槛实际上反而提高了。未来行业评价一家公司，问题不会只停在"有没有新抗原算法""几周可以完成患者专属疫苗"。前面已经出现了一个1137人的随机III期标杆。真正需要回答的是：你准备在哪个癌种、哪个疾病阶段、依托什么标准治疗，证明这支疫苗能给患者增加一段真实的临床获益？

黑色素瘤之后，真正的实验才刚开始

Merck和Moderna显然已经在测试INTerpath-001究竟是一场特殊条件下的成功，还是一个可以跨癌种复制的平台。

目前INTerpath开发项目已经包含9项II期和III期临床研究，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌等不同肿瘤和疾病阶段；此外还有胰腺癌、胃癌等更早期研究。如果把这些研究当成简单的"管线扩张"，其实低估了它们。这更像一组连续的生物学实验。

第一个问题是：成功能不能跨癌种复制？黑色素瘤天然拥有较高突变负荷，对免疫检查点治疗也较敏感。如果到了NSCLC、RCC、膀胱癌乃至突变负荷更低的肿瘤，仍然能够出现类似随机对照获益，那么个体化新抗原疫苗才真正拥有跨癌种的平台价值。

第二个问题是：是不是越早介入越合适？目前INTerpath布局中相当一部分研究都放在术后辅助或围手术期，这不是偶然。它实际上是在不断测试同一个假说：疫苗是否更适合在肿瘤负荷最低、免疫系统仍然相对完整的时候介入。

第三个问题则更加底层：它到底有多依赖PD-1？INTerpath项目已经开始探索与其他抗癌治疗联合，甚至研究intismeran单药。官方也明确表示，后续项目不仅包括与Keytruda的联合，还包括其他抗癌疗法及单药研究。如果未来在更早期、肿瘤负荷更低的患者中，个性化疫苗能够脱离PD-1仍然获得临床效果，那么它的治疗逻辑和商业价值都会发生明显变化。

反过来，如果最终只有"高突变负荷肿瘤加术后低负荷加PD-1敏感"这一窄窄的窗口能够复制INTerpath-001，那同样是一条非常重要的行业答案：个性化癌症疫苗有效，但它的边界比最初想象得更清晰。

现在还没有人知道答案。甚至INTerpath-001自己，还有最重要的一半数据没有揭开。III期究竟降低了多少复发风险？绝对获益是多少？IIB期和III/IV期患者是否得到相同程度的获益？哪些患者真正需要增加一支个性化疫苗？OS最终能否转化为显著改善？生活质量如何？商业生产需要多少钱？这些问题决定的，才是intismeran会不会从一个成功的临床项目，最终变成新的治疗标准。

Moderna总裁Stephen Hoge在结果公布后表示，公司已经在与监管机构沟通，在此前获得突破性疗法认定的背景下，如果后续进展顺利，intismeran最快可能在2027年进入市场。与此同时，他也承认，个性化药物的商业规模制造仍然是接下来的重要挑战。

所以，8月19日仍然值得被记住。

2016年，当Merck向Moderna支付2亿美元、开始押注个性化mRNA癌症疫苗时，双方在公告里写得很坦率：这是一个过去"经历过许多挑战"的领域。那时他们设想的是，根据患者自己的肿瘤突变设计疫苗，并在数周内完成一批专属产品。

十年后，这个设想第一次走到了阳性III期。

过去行业问的是：一支为患者单独定制的新抗原疫苗，到底有没有可能真正改善临床结局？INTerpath-001已经把这个问题向前推进了一大步。

接下来要回答的问题更加现实，也更加困难：它最适合谁，应该在疾病的哪个阶段使用；成千上万个不同的患者批次如何被稳定制造和监管；以及离开黑色素瘤这块最合适的试验田之后，还有多少癌种能够复制今天的成功。

首个阳性III期解决了一个长期争论。也正因为如此，真正的考验才刚刚开始。