IL-6三连败，被“重创”的心血管炎症假说？

本文来自微信公众号： 氨基观察 ，作者：氨基君

心血管领域的临床探索，正接连遭遇来自现实的重击。

7月底，IL-6抑制剂ziltivekimab首个心血管III期研究ZEUS折戟；9月7日，另外两项III期临床HERMES与ATHENA宣告提前终止，这款曾被寄予厚望的抗炎新星，遭遇了的“三连败”。

此前不久，备受关注的反义寡核苷酸疗法pelacarsen同样止步III期。两款分别站在抗炎、降脂前沿赛道的明星药物，陷入了高度相似的困境：替代终点指标均显著改善，却始终没能跨过心血管事件获益这道硬门槛。

这早已不被简单视为单款药物的研发失利。从Lp(a)到IL-6，替代终点与临床终点之间的转化鸿沟，正在对心血管领域两大疾病机制发起严苛检验。

尤其是IL-6，沿着炎症级联向上追溯，与之密切相关的、也是当前最热门的前沿抗炎靶点之一NLRP3，也被卷入这场关于“炎症假说”成色的重估。

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Ziltivekimab三连败

Ziltivekimab的接连落败，既在意料之外，又在预期之内。

在机制层面，IL-6是学界公认的核心促炎因子，深度参与动脉粥样硬化的全程进展：它既能激活血管内皮细胞、促进炎症细胞募集浸润，也能干扰脂蛋白代谢、刺激肝脏生成CRP、纤维蛋白原等急性期反应物，最终推动斑块不稳定与血栓形成。

早在基因组学研究中，孟德尔随机化分析就曾给出过明确的因果提示：IL-6受体信号的异常增强，与冠心病发病风险显著正相关。这为靶点的遗传学合理性提供了关键支撑。

在II期RESCUE临床试验中，ziltivekimab更是展现出了极强的降炎效果：不同剂量组将患者的hs-CRP分别砍下了77%、88%和92%，而安慰剂组仅下降4%。

凭借如此强劲的抗炎表现，ziltivekimab被快速推进至大规模III期临床。而在首个III期结果读出后，诺和诺德便提示，该项目仍有较高风险。

风险首先在ZEUS研究中暴露。该研究纳入了6376名ASCVD、慢性肾病和炎症（hs-CRP≥2）患者。主要终点为3 point MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。7月31日，ZEUS主要结果公布，中位随访时间约3.7年，MACE风险比（HR）为0.99（95%CI:0.88-1.11），与安慰剂相比无统计学差异。

也就是说，药物精准抑制了IL-6通路，也大幅压低了hs-CRP这个经典炎症标志物，却没有给患者带来任何心血管事件层面的获益。

仅隔一个多月，ziltivekimab另外两项III期研究HERMES和ATHENA也被提前终止。

两项研究均是针对伴有炎症的射血分数保留或轻度降低型心衰患者。根据clinical数据，HERMES已完成了4899名患者入组，ATHENA则纳入约680名患者，原计划明年陆续完成。数据监测委员会评估后认为，两项研究的临床结局不大可能不同于ZEUS，继续推进已无临床意义。

不过，ziltivekimab的心血管开发并没有就此完全停止。另一项III期研究ARTEMIS仍在进行，针对的是急性心肌梗死患者，这也是ziltivekimab目前留在心血管领域的最后一个验证窗口。

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IL-6为什么不行

Ziltivekimab的核心困境，不并非抗炎效果不足，而是生物学效应与临床获益的脱钩。也就是药物研发里的“替代终点陷阱”，与pelacarsen近期的遭遇并无二致。

从II期到III期，ziltivekimab降低hs-CRP的作用始终稳定且明确。作为心血管领域应用最广泛的炎症生物标志物，hs-CRP水平升高早已被证实与心血管事件风险增加、心力衰竭预后不良高度相关。但“能预测风险”和“降低它就能降低风险”，是两个完全不同的医学概念。

ZEUS的临床结果将这个关键问题暴露出来。理论上ziltivekimab能够有效抑制IL-6通路，并将hs-CRP水平显著压低，但从抗炎到降低心血管事件风险中间还隔着很多环节。

本质上，替代指标（hs-CRP）是“果”而非“因”。单纯压低这个标志物的数值，并不等于切断了疾病进展的核心动力。

除此之外，IL-6是炎症反应的下游效应因子，而非上游调控节点。动脉粥样硬化的发生发展，是IL-1β、TNF-α、IL-6等多条炎症通路共同作用的结果。单一阻断IL-6，只能抑制其中一条下游分支，不足以撼动整个疾病的炎症进程。

这一点在此前的研究中已有迹可循。秋水仙碱早期在接受PCI治疗的急性心肌梗死人群中，虽表现出明确的抗炎效应，却未能带来显著的心血管获益；而在针对稳定冠心病患者的LoDoCo2研究、针对心梗后患者的COLCOT研究中，秋水仙碱却显示出约30%的事件下降。这充分说明，抗炎治疗的疗效高度依赖疾病阶段与人群特征，不存在普适性的抗炎获益。

更上游的IL-1β靶点的成功，恰好形成了鲜明对照。CANTOS研究证实，IL-1β抑制剂卡纳单抗可降低15%的心血管事件风险，首次证明不依赖降脂的抗炎治疗也能减少心血管事件。与IL-6不同，IL-1β处于炎症级联的更上游位置，调控着下游多个炎症介质的释放，对疾病进程的影响力更强，这可能是其能够转化为临床硬终点获益的关键。

而广谱抗炎的失败，则从另一个维度划清了边界。CIRT研究显示，低剂量甲氨蝶呤虽能降低全身炎症指标，却未能减少心血管事件。这意味着，抗炎不是越强越好、越广越好，精准击中驱动疾病的关键节点，才是治疗有效的核心。

除了疗效的脱钩，安全性问题也进一步压缩了IL-6抑制剂的获益空间。ZEUS研究中，ziltivekimab组的严重感染发生率高于安慰剂组。IL-6是免疫系统的重要组成部分，对中性粒细胞的生成、活化以及获得性免疫反应的调控至关重要；过度抑制IL-6通路会导致外周血中性粒细胞减少，增加细菌、真菌感染及机会性感染的风险，使得药物的获益风险比进一步下降。

显然，炎症与动脉粥样硬化之间的关系，远比我们想象的复杂。

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NLRP3被牵连？

真正被卷入风波的，不止一个分子。

面对接连3项临床试验的失败，杰富瑞分析师表示：“研究失败使人们质疑降低IL-6/hsCRP是否是ASCVD的可行目标，并由此打击了位于IL-6上游的NLRP3理论。”

NLRP3作为近年来药企争相布局的“明星靶点”，因其位于IL-1β和IL-6的上游，一度被视为心血管抗炎的终极解法。年初，礼来也给这个靶点再填了一把火，以12亿美元收购Ventyx Biosciences，将VTX3232、VTX2735收入囊中，在肥胖伴心血管风险人群的IIa期研究中，VTX3232能够显著降低hs-CRP和IL-6，而且这种变化并不依赖减重。

BioAge的BGE-102公布了降低炎症指标的早期信号，包括治疗14天后血清IL-6中位数下降44%。此外，还有罗氏、诺华等巨头也在布局NLRP3靶点。

如今，下游最核心的表达通路被证明无法换来MACE获益，整个“NLRP3→IL-1β/IL-6→hs-CRP”轴线的商业与临床价值，也被蒙上了一层阴影。

尽管种种质疑仍有待商榷，两者处于炎症通路的不同位置，作用机制也不相同。IL-6抑制剂主要针对单一的下游炎症因子，而NLRP3位于更上游，理论上能够影响IL-1β、IL-6等多个炎症介质。

并且，心血管炎症假说本身并未被证伪。早在诺华的CANTOS研究中，IL-1β单抗（卡纳单抗）就曾以确凿的数据证明，在不改变血脂水平的前提下，单纯靶向IL-1β通路可以使高危患者的心血管事件发生率显著下降15%。这证实了干预特定炎症通路确实具备改写心血管结局的可能。

短时间内ziltivekimab的失败或许会让NLRP3承受更大的压力，但还不足以否定这条路线。

然而，市场的恐慌却早已外溢。ZEUS数据读出当日，BioAge股价暴跌63%，Monte Rosa Therapeutics下跌27%。两家公司均拥有NLRP3抑制剂项目，其中BioAge的BGE102、Monte的NLRP3项目均在心血管领域有布局。

当市场过早将预期拉得太满，自然无法承受一丝一毫的打击。

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向左？向右？

复杂的炎症通路，让NLRP3这类更前沿的探索之路充满不确定性，但也赋予了它更多的可能性。

与此同时，ziltivekimab也给整个心血管抗炎赛道踩了一脚关键的刹车。真正值得反思的或许是，并不是所有与炎症相关的分子，都能成为有效的治疗靶点，哪怕机制理论“证据”十足。炎症通路中，有些是驱动疾病进展的核心引擎，有些只是疾病发生后的伴随标记；有些靶点在特定疾病阶段、特定人群中发挥关键作用，在另一些人群中却影响甚微。

而在此之前，市场或多或少对替代终点存在过度依赖。从血脂到炎症，替代终点凭借易测量、周期短的优势，成为研发早期的重要参考。但ziltivekimab的三连败、pelacarsen的折戟，都在反复提醒我们：替代终点终究只是替代，心血管事件硬终点的验证，才是衡量药物价值的唯一金标准。

从这个角度来说，科学探索的代价虽昂贵，但这场降温也并非全是坏事。它让药企们更审慎地思考靶点的成药性、适应症人群的选择、临床终点的设计，而不是盲目跟风投入资源。

从CANTOS首次证实抗炎治疗的心血管价值，到CIRT、秋水仙碱早期研究的反复，再到如今IL-6抑制剂的三连败，心血管抗炎假说正在一步步勾勒出自己的边界。

这条赛道的魅力在于，它为心血管疾病提供了降脂之外的全新治疗路径，但残酷也同样鲜明。

接下来，ARTEMIS研究能否为IL-6通路扳回一城，NLRP3靶点的临床数据能否验证上游抗炎的价值，将继续为心血管抗炎的谜团给出答案。