小核酸大挫败，诺华遭大股东“逼宫”：是试错，还是失误？

本文来自微信公众号： 深蓝观 ，编辑：又一，作者：深蓝观团队

一周之内接连遭遇三次管线挫折后，诺华董事会正遭遇“逼宫”——大股东Artisan Partners要求诺华强化并购监督，让失败交易的批准者承担后果。

临床失利在跨国药企中并不罕见，但真正让大股东坐不住的，是后两起事件。其一，诺华与Ionis联合开发的靶向Lp(a)的ASO降脂药物pelacarsen三期临床失败。这项三期研究历时6.5年，入组‌8323‌人，投入的时间与资源成本可想而知。

压垮诺华的最后一根稻草发生在9月8日：AOC药物del-desiran同样在三期临床中失利。诺华与biotech的合作多以性价比更高的license in为主。而del-desiran是由诺华CEO万思瀚拍板、以120亿美元收购Avidity Biosciences所得的核心资产，也是诺华近十年来规模最大的一笔收购。

消息公布当日，诺华股价暴跌近14%，创2020年3月以来最大单日跌幅。大股东的愤怒不难理解。

从技术路线看，pelacarsen是反义寡核苷酸（ASO），del-desiran是抗体寡核苷酸偶联物（AOC），其有效载荷为siRNA，二者同属小核酸药物大类。

小核酸药物这把火，可以说是诺华点燃的。其Leqvio作为全球首款siRNA超长效降脂药，2025年销售额近12亿美元，打开了小核酸药物进入慢病市场的大门。小核酸药物近两年的热度无人能及，被视为ADC之后的下一大赛道，一级市场投资需争抢份额。

如今，诺华亲手泼下一盆冷水。由此引发的余震不小，pelacarsen和del-desiran分别代表了小核酸药物在心血管慢病这一热门适应症和技术平台突破（肝外递送）两个最热门的方向。这在一定程度上动摇了业内对小核酸药物的信心。

pelacarsen的联合开发方Ionis的股价在消息公布后盘前大跌13.1%。正在开发同靶点的Lp(a)药物的安进单日下跌超过10%。与Avidity处于同一赛道的Dyne单日大跌22%。

问题在于，诺华究竟是在以先驱身份替行业承担了必要的代价，还是犯了本可避免的错误？小核酸药物又能否被就此一棒子打死？

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诺华的失利可以避免吗？

诺华的可惜之处在于，pelacarsen和del-desiran基本都已成功递送，但三期临床均未达到统计学意义，未能转化为临床获益。

一个一个看。

pelacarsen确实降低了Lp(a)水平，但未证明这种降低能在总体人群中转化为心血管风险减少。诺华CMO也表示，这不是期望的结果。

事后回头看，诺华的试验设计还是有改进的空间。

Alnylam前RNA递送系统研发人员、RNA药物领域创业者姜晓航分析指出，诺华在Lp(a)心血管结局试验中将入组阈值设定为Lp(a)≥70 mg/dL，这一宽松的基线，意味着入组人群广泛、异质性更强，相对低风险患者比例更高，复合终点事件率可能被拉低。诺华意在覆盖更多患者群体，但可能高估了该策略在如此宽泛人群和终点设计下的可行性。

与此同时，pelacarsen对Lp(a)的降幅可能也不够。跨国药业资深科学家、全球健康药物研发中心前首席科学官张儒民指出，Lp(a)的降幅可能存在一个获益阈值，80%的降低并不一定足够，可能需要95%甚至99%以上才能转化为临床获益。而且在临床试验有限的随访周期内，这种降低的效果有时未必能充分显现。

两者叠加，疗效信号更容易被稀释。

相比之下，安进和礼来的同靶点siRNA疗法做到了更高的降幅——高剂量下分别降低Lp(a)超过95%和93.9%。安进还采用了更高的入组阈值及心血管事件风险更集中的人群，基于常用的估算系数2.5，安进的门槛大约是诺华的1.14倍，或许能得出与诺华不一样的结果。

接下来看用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）的del-desiran。

早期试验显示，del-desiran可通过靶向TfR1进入肌肉细胞，并成功降解DMPK mRNA，但未能达到具有统计学意义的临床终点。

除肌肉萎缩和纤维化部分损伤不可逆的可能性外，姜晓航认为，siRNA机制本身可能也不适合。

“Avidity采用TfR1抗体将siRNA递送至肌肉，但TfR1在多种组织广泛表达，药物可能被非肌肉组织吸收，从而减少肌肉有效药量。其使用的第一代不可切割型马来酰亚胺连接子不易断裂，siRNA载荷在细胞内的释放也会受限。与此同时，DM1的有毒RNA主要在细胞核内，而siRNA主要在细胞质发挥作用。递送效率与靶点可及性两方面的限制叠加，使del-desiran的疗效面临多重挑战。”

Dyne Therapeutics同样靶向TfR1和DMPK，del-desiran失败当天其股价也大跌22%。市场担心同一通路可能殊途同归。

“但Dyne的设计有所不同，它采用Fab片段而非全长抗体，减少了因网织红细胞对其的脱靶摄入导致的贫血或血小板减少的毒性。其连接子可被组织蛋白酶切割，有利于胞内释放。而且携带的ASO可进入细胞核，而DM1的真正靶点正在核内。因此，Dyne在递送效率、释放和靶点可及性上可能更具优势，值得继续观察。”

现在业内最担心的情况是，在Lp(a)、DMPK，两个上游基因指标的下降，无法实现下游表型改变和临床获益。

张儒民解释称，小核酸药物抑制蛋白质合成后，蛋白质的生成与降解会达到一个新的动态平衡。但问题在于，我们并不清楚哪个平衡水平最有利于健康，可能降到某个接近正常的范围，仍然属于亚健康状态。此外，已经形成的复合物并不会立刻消失，它们会按照自身的半衰期被逐步清除。而且，以往造成的病理变化也需要足够的时间改良。因此，不能只盯着降低这个动作，还要理解Lp(a)的目标水平和清除速度，以及病变逐渐回归正常的时间窗口，才能真正让患者获益。

但还有一种可能，诺华这两个管线各自选错了技术路线。Lp(a)的mRNA位于细胞质，ASO虽可发挥作用，但mRNA水平的降低幅度不如siRNA彻底，残余的Lp(a)蛋白依旧会产生致病风险，长效持久性也不如siRNA。DM1的毒性DMPK RNA位于细胞核内，而siRNA的RISC复合物主要在细胞质，难以有效进入核内，因此通过RNase H机制的ASO更适合干预核内的DMPK。若两个项目最终需要对调分子类型才能成立，诺华可能会非常遗憾。

这一疑惑的解答仍需等待安进、礼来、Dyne等同靶点管线的后续数据。

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诺华接下来怎么办？

张儒民推测，诺华内部可能正在从几个方向进行复盘。

一方面，他们可能会对入组患者进行细分，分析有药效反应与无药效反应、反应较强与反应较弱的人群之间究竟存在哪些差异，以期从中找到某种相关性。

另一方面，他们可能会考虑能否进一步提高药效，让Lp(a)的降幅更大，比如从90%提升到95%甚至99%。但这并不容易，从90%再往上增加并非小幅提升，按常规剂量效应推算，可能需要增加数倍甚至十倍的剂量。而该药物导致的靶点最大安全有效降幅不一定可达99%，毕竟正常水平的Lp(a)具有载脂、促进止血和组织损伤后愈合的生理功能。

至于最终是继续推进还是调整方向，则取决于内部讨论的结果。如果从入组患者的细分中发现了新的线索，他们可能会据此改变策略。但这类处于探索阶段的思考，企业从竞争角度考虑通常不会立即对外公布，最终会披露，但未必是现在。

诺华还有翻盘机会。从舶望授权引进的siRNA疗法BW-20829（又名DII235），是诺华在Lp(a)赛道上在ASO之外的另一种技术探索。除了Lp(a)管线，诺华在心血管领域还布局了多个处于不同研发阶段的潜在管线，覆盖心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌病等多个方向。

Avidity的价值也并未完全归零。诺华收购Avidity所获得的不只是单一管线，而是一个具备多种载荷递送能力的平台，其AOC平台可递送的载荷不限于siRNA，还包括ASO和PMO。

不过，120亿美元的成本依然巨大。del-desiran的失败，意味着诺华原本预期的30亿美元销售峰值管线就此破灭，内部管理层必然面临压力。

大股东此次发难，真正的矛头并非指向管线临床失利本身，而是对管理层只管买、不担责的强烈不满。完善并购监督机制，也将是诺华接下来不得不面对的功课。

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回到商业逻辑——为什么MNC都在赌RNA

作为小核酸在肝外递送领域进度最靠前的临床验证案例，del-desiran的失利固然也可惜，但从商业角度看，Lp(a)的失利更令人沮丧，因为原本的期待值更高。

江远投资合伙人李佳安表示，“心血管是一个具有巨大商业价值的慢病市场。心血管疾病需要长期管理和持续用药，同时仍存在显著未满足需求，因此对跨国药企具有很强的商业吸引力。此外，心血管领域上一代许多重要的小分子药物已经或正在进入专利到期周期，也为新一代疗法提供了替代和升级的机会。”

但心血管疾病药物研发失败率高。疾病机制复杂，患者异质性大，病理可能已不可逆，靶点验证困难。除Lp(a)外，近期IL-6靶点也出现研发失利。

而且心血管药物通常需要大规模、长期、全球多中心的结局试验，入组数千至数万例，随访数年，成本动辄数十亿美元。以诺华Lp(a)研究为例，入组超过8000例，且需在指南用药基础上加用试验药物。

MNC依然愿意承担这样的研发风险。

诺华在心血管领域的迫切性正急剧上升。核心产品Entresto（心衰+高血压用药）2025年全球销售额为77.48亿美元，但美国核心专利已于2025年7月到期，最大现金流支柱正在坍塌。老产品Diovan（高血压用药）、Lescol（高胆固醇血症用药）、Lotensin（高血压用药）早已专利过期，无法形成缓冲。

新增长引擎Leqvio（高胆固醇血症用药）和Fabhalta（PNH/IgA肾病用药）虽增长明确，2025年分别销售11.98亿和5.05亿美元，但当前体量与峰值预期仍不足以接棒Entresto。诺华心血管板块正面临即时的收入缺口与管线空窗，寻找新增长来源的迫切性远超以往。

其实不止诺华，这是整个MNC心血管板块的共同处境。长期占据心血管药物主力的老一代小分子，他汀类、ACEI/ARB早已专利过期，连新型口服抗凝药也正陆续在2024–2027年到期；SGLT2核心专利则将在2025–2030年间到期。心血管领域正面临一波接一波的专利到期压力。

在此格局下，行业持续寻找新的增长方向，小核酸药物在心血管代谢领域的重要性正快速上升。

李佳安指出，“小核酸非常重要的优势之一是长效性，给药间隔有机会延长至三个月、半年乃至更久，这对于需要长期治疗的慢性疾病具有显著临床价值。

同时，目前心血管和心代谢领域许多受到高度关注的靶点，其相关蛋白主要由肝脏产生，而GalNAc递送技术已经能够成熟、高效地将小核酸递送至肝细胞，因此小核酸在这一领域具备相较其他modality非常独特的优势。

现阶段行业关注的重点，也正在从‘小核酸能不能成为药’，逐渐转向‘哪些靶点真正能够带来临床获益’。与此同时，随着递送技术不断进步，小核酸从肝脏走向肝外组织也是行业下一阶段非常值得关注的发展方向。”

从靶点验证来看，多个靶点已获实质性确证。PCSK9靶点验证最充分，代表药物包括诺华的siRNA长效降脂药Leqvio；ApoC3靶点上，Ionis的ASO药物olezarsen已获批上市。ANGPTL3靶点上，再生元单抗evinacumab已于2021年获批，验证了ANGPTL3靶点，为小核酸药物靶向该靶点提供了依据。

李佳安表示，“从产业趋势来看，小核酸是ADC之后非常值得关注的下一代药物modality之一。它与ADC有一个相似之处，就是都具有很强的工程化属性，可以围绕不同靶点进行设计，也具有多靶点工程化和联合治疗的空间。对中国药企而言，这一点尤其值得关注。ADC是中国创新药少数已经在全球形成明显竞争力的领域之一，而小核酸有机会成为中国创新药下一个形成全球竞争力的重要方向。”

所以尽管近期负面消息频出，整个行业对于小核酸的热情和决心并不会轻易动摇。小核酸药物的研发风险固然高昂，却也是一条必须推进、无法回避的探索之路。