干细胞疗法治疗自身免疫性疾病迈入新阶段

本文来自微信公众号： 自然系列 ，作者：Nature Portfolio，原文标题：《干细胞疗法治疗自身免疫性疾病迈入新阶段 | “自然指数-再生医学”增刊》

要发挥干细胞疗法治疗自身免疫性疾病的效力，关键在于绕过人体的首要防御机制。

Mingyu（为保护其隐私而使用化名）在25岁时，为了治疗1型糖尿病，已先后接受了两次肝脏移植和一次胰腺移植手术。在与该病共处的十年间，尽管进行了强化胰岛素治疗，她仍经历了三次危及生命的严重低血糖发作。因此，当医生建议她参加北京当地医院的一项临床试验时，她感到这是一个重获健康的难得机会。

在1型糖尿病中，免疫系统会攻击并破坏胰腺中负责产生胰岛素的β细胞；胰岛素是一种调节人体血糖水平的激素。患有此类糖尿病的人需要终身接受胰岛素治疗以维持生命。

北京大学的研究人员正在探索一种替代疗法：利用干细胞技术培育出能产生胰岛素的细胞，并将其移植到患者体内，从而恢复患者自身分泌这种激素的能力。作为Mingyu所参与临床试验的一部分，研究团队首先从她体内提取了少量脂肪细胞，并将其重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）——这类细胞处于类似胚胎的状态，能够分化为人体内任何其他细胞类型。随后，研究人员引导这些细胞发育成为胰岛——即包含β细胞在内、能分泌激素的细胞簇。最后，这些新培育出的胰岛细胞被注射到了Mingyu体内。

结果非常理想：短短几个月内，Mingyu的血糖水平便保持在健康稳定的状态，无需再注射胰岛素。该临床试验在2024年以论文形式发表1，论文共同作者、北京大学团队负责人、免疫学家邓宏魁表示，近三年过去了，她的状况依然良好。“这对她的生活质量以及身心整体健康都产生了巨大的积极影响，”邓宏魁说道。

1型糖尿病是100多种自身免疫性疾病之一；这类疾病涵盖了从累及特定器官的病症（如主要影响甲状腺的格雷夫斯病）到影响多个部位和脏器的全身性疾病（如类风湿性关节炎和红斑狼疮）等不同类型。它们都有一个共同的根本问题：免疫系统无法区分潜在的有害物质与健康的自身组织。这些疾病基本上都无法治愈。

全球有多达10%的人口患有至少一种自身免疫性疾病，而且出于科学家尚不明确的原因，这些疾病正变得越来越普遍2。例如，过去40年间，全球1型糖尿病的患病率几乎翻了一番3。美国国立卫生研究院的免疫学家兼风湿病学家Frederick Miller表示，这使得寻找安全有效的治疗及预防方法变得愈发紧迫。

几十年来，医生应对自身免疫性疾病的手段主要局限于间接干预：要么通过抑制免疫系统来减轻其引发的炎症，要么补充人体自身无法生成的物质。近年来，再生医学作为一种有效的长期解决方案，日益受到关注；科学家们正探索多种方法，旨在重置免疫系统中功能失调的成分，并恢复丧失的机能。

美国佛罗里达大学盖恩斯维尔分校的干细胞生物学家Holger Russ表示，干细胞是实现这一目标的很有潜力的工具。“十年前，这还只是科幻小说里的情节，”他说，“而如今，这一切就发生在我们身边。”

不过，Miller指出，要优化治疗方案，降低风险并确保治疗的可及性，仍需开展大量工作。“这些方法虽前景广阔，但针对每种疾病，都需要进行大量繁琐而细致的治疗试验。”

第一代方法

干细胞技术首次用于治疗自身免疫性疾病大约是在三十年前。这项技术涉及主要存在于骨髓中的造血干细胞（HSC）。与几乎能分化为任何细胞类型的诱导多能干细胞不同，造血干细胞只能分化为血液细胞和免疫细胞。因此，造血干细胞的作用并非修复受损组织，而是重建或“重置”免疫系统，以期消除自身免疫反应。

该过程的第一步是采集造血干细胞：利用药物诱导它们离开骨髓进入血液以便收集——这些细胞通常来自患者自身，有时也来自基因高度匹配的供体。接下来，患者接受化疗，以清除体内现有的自身反应性免疫系统。最后，将造血干细胞回输至血液中，它们会自然分化为血细胞和免疫细胞，重建免疫系统。

全球每年进行约7万例造血干细胞移植，其中自身免疫性疾病病例约占4%，涉及约3000名患者4。造血干细胞最常见的用途之一是治疗系统性硬皮病——这是一种会导致皮肤和结缔组织硬化，并可能引发致命器官衰竭的慢性疼痛性疾病。

造血干细胞移植伴随着一些严重风险，包括重度感染、疾病复发的可能性，以及极少数情况下发生的治疗相关死亡。不过，美国杜克大学研究干细胞移植的Keith Sullivan指出，鉴于硬皮病给患者造成的沉重负担，加之医生往往感到束手无策，这种移植术常被视为该病的一线治疗方案。

“关键在于，这是一次性疗程，”意大利米兰圣拉斐尔医院及维塔-萨卢特圣拉斐尔大学的血液学家Giorgio Orofino说道。早在15年多前，他的同事Raffaella Greco就曾参与一个团队，为两名患有视神经脊髓炎（会导致失明和瘫痪的罕见自身免疫性疾病）的患者实施了首批造血干细胞移植手术5。

今年6月，Orofino、Greco及其同事发表了一项随访研究6，显示他们治疗的两名患者实现了长期缓解。Orofino表示，其中一名患者恢复了无需辅助即可行走的能力；另一名患者虽仍需依赖轮椅，但神经功能有了显著改善。Greco说道：“这带来了一种真正强大的免疫系统重置。”

然而，这种疗法并非没有弊端。在患者建立新免疫系统的数月期间，他们极易发生感染，同时也面临着严重出血和心律失常（心跳节律异常）的风险。Orofino指出，这些风险要求必须谨慎筛选患者并进行严密监测。

复发是另一个风险。加州大学洛杉矶分校的风湿病学家Elizabeth Volkmann曾接诊过不少患者，这些人多年前曾在其他医疗机构接受过造血干细胞移植，但后来自身免疫性疾病再次复发。其中一位女性在硬皮病复发后，不得不接受了肺移植手术。Volkmann表示：“对于所有患者而言，这并非一种完美的治愈方案。”

造血干细胞也只是解决方案的一部分。尽管它们能够重置免疫系统并遏制免疫进攻，却无法重建已经丧失的组织或功能。例如，1型糖尿病患者仍需补充β细胞以产生胰岛素。为此，研究人员正转向多能干细胞——这是再生医学中一个既互补又截然不同的分支。

下一个前沿

1998年，威斯康星大学麦迪逊分校的一个团队首次从早期胚胎中成功培育出人多能干细胞。随后，日本京都大学的团队于2006年发现，可以通过重编程成体细胞来制造诱导多能干细胞——之所以称为“诱导”，正是为了表明它们源自成体细胞，而非胚胎细胞。

截至2025年，已有600多项关于诱导多能干细胞与糖尿病的研究发表。其中许多研究侧重于利用这些细胞作为模型，以深入了解该疾病的生物学特性并筛选潜在药物；不过，越来越多的研究人员正致力于将其作为开发新型疗法的基础。

宾夕法尼亚州立大学的生物医学工程师Xiaojun Lance Lian表示，1型糖尿病尤其适合这种方法，因为该疾病涉及特定细胞群的丧失——即胰岛中产生胰岛素的β细胞。尽管移植来自已故捐赠者的胰岛细胞簇已被证明行之有效，但此类器官的来源十分有限。Lian指出，与依赖捐赠组织相比，多能干细胞有望提供一种更具规模化潜力的解决方案。

邓宏魁及其同事是最早将由诱导多能干细胞分化而来的胰岛移植给患者的团队之一。虽然Mingyu的病例是他们唯一公开发表的案例，但邓宏魁表示，另外两名患者的临床结果也“高度一致”。他补充道，基于这些结果，该团队即将完成一项规模更大的临床试验。

去年，另一个研究团队发表了首项针对1型糖尿病、使用源自人多能干细胞的胰岛进行的早期临床试验结果，该试验入组了14名有严重低血糖发作史的受试者7。与北京大学团队从每位受试者自身获取细胞的做法不同，该团队使用的是标准化的“现成”胰岛。这些细胞由总部位于美国波士顿的Vertex制药公司生产，源自一条由捐赠的体外受精（IVF）胚胎建立的人胚胎干细胞系。由于此类细胞能够无限分裂，Vertex公司可以在实验室中生产出数量实际上无限的细胞，并诱导其分化为胰岛。

在治疗后的六个月内，12名接受了足量治疗的参与者中，有10人恢复了产生胰岛素的能力，不再需要注射胰岛素。该研究的第一作者、加拿大多伦多大学的外科医生兼科学家Trevor Reichman表示，这一结果相当于实现了“功能性治愈”。

未参与这项研究的Lian表示，尽管这一说法成立，但仍需做出一些谨慎的限定说明。Lian指出，对于大多数参与者而言，“这种疗法在功能上替代了因1型糖尿病而丧失的胰腺β细胞”，他形容这一结果“令人倍感振奋”。

不过，这项研究的规模相对较小，且其积极疗效能持续多久尚不可知。Lian表示，这对部分患者而言是一个“极具说服力的概念验证”，但“将其视为一种正式疗法，还为时过早”。

这种疗法也有一个固有缺陷：接受现成胰岛产品的患者必须每日服用免疫抑制剂，且终身服药，以防身体对外来细胞产生排异反应。这类药物不仅用于多能干细胞疗法，还广泛应用于多种疾病的治疗；虽然它们不会导致患者完全丧失抵御疾病的能力，但确实会使患者更容易受到感染及癌症等疾病的侵袭。

“免疫抑制伴随着重大风险，这限制了适合这些疗法的患者群体，”加州大学旧金山分校的干细胞科学家Audrey Parent说道。

跨越免疫抑制

对于致力于治疗自身免疫性疾病的研究人员而言，终极目标是彻底摆脱对免疫抑制疗法的依赖。“如果我们能破解免疫抑制这一难题，许多人将从中受益，”Russ说道。

邓宏魁指出，利用患者自身细胞制备诱导多能干细胞来实现个性化治疗——正如Mingyu的案例那样——可能是一项解决方案，因为从理论上讲，免疫系统不会将这些细胞视为外来物质。不过，还需要更多证据来证实这一推断。Mingyu参加这项临床试验时，因接受器官移植已在服用免疫抑制剂，因此尚不清楚如果免疫系统功能完全正常，她移植的胰岛细胞能否存活。

不过，Lian指出，即便未来的研究证实它们能够存活，也并不意味着这种特定方法是最切实可行的。利用患者样本培育新细胞需要数月的时间，且成本高昂。Lian说道：“对于一名1型糖尿病患者而言，整个过程的费用可能高达50万美元。”

像Reichman及其同事所采用的那种批量生产的疗法，有望大幅降低成本；因此，研究团队正致力于寻找无需使用免疫抑制剂的方案。

Lian及其同事正在测试的一种方法利用基因编辑技术，去除了源自干细胞的β细胞表面的某些蛋白质——免疫细胞原本会利用这些蛋白质来识别并攻击这些细胞。在小鼠实验中，该方法成功使源自干细胞的心脏细胞和胰腺β细胞免受免疫系统的识别，从而确保了移植细胞的存活8。

最终，此类治疗甚至可能不再需要进行移植。迈阿密米勒医学院的转化科学家Juan Domínguez-Bendala及其同事正在试验一种生长因子——即充当细胞信使的蛋白质——旨在刺激胰腺中现有的休眠干细胞，使其分化出新的胰岛9。“你无需移植任何东西，只是在利用体内已有的资源，”他说。

这种方法还有降低风险的额外益处。Domínguez-Bendala指出，实验室培育的胰岛细胞群中通常会残留少量具有多能性的细胞，而目前尚无切实可行的方法能将这些细胞逐一剔除；一旦移植到患者体内，这小部分细胞可能会持续分裂并引发肿瘤。

他说，他和同事们设计了一些故障防范机制——如改造多能干细胞，使其在未分化为目标细胞类型时能被抗体靶向清除——旨在防止此类情况发生；“但只要每1000名患者中出现一例此类事故，就足以让该领域的发展倒退十年”。

再生患者自身的β细胞，而非移植新的β细胞，将彻底消除这一风险。

Lian表示，这些及其他进展反映了研究与疗法开发领域的一个更广泛的转变，即向着针对明确靶点的精准医疗方向发展。“研究人员越来越希望针对致病机制进行更具特异性的干预，修复受损的细胞或组织，或者选择性地清除导致疾病的免疫细胞群。”

然而，尽管近期多能干细胞移植取得了成功，Lian强调这些疗法“仍高度处于实验性阶段”，且大多数自身免疫性疾病目前的治疗手段依然侧重于控制症状或抑制免疫系统。

Lian接着指出，该领域仍有许多问题亟待解决，包括长期耐用性与安全性、可规模化生产、成本可负担性，以及如何可靠地防止免疫排异反应，从而避免患者终身服用免疫抑制药物。

Miller对此表示赞同，并指出这肯定是一个值得探索的潜力领域。“我们对这些疾病的认知已经发生了巨大的转变。尽管前景广阔，但目前仍处于起步阶段，还有大量的基础工作有待完成。”

Rachel Nuwer是一位常驻纽约市的自由撰稿记者。

参考文献：

1.Wang,S.et al.Cell 187,6152–6164(2024).

2.Conrad,N.et al.Lancet 401,1878–1890(2023).

3.Frommer,L.&Kahaly,G.J.World J.Diabetes 11,527–539(2020).

4.Snowden,J.A.et al.Blood Adv.1,2742–2755(2017).

5.Greco,R.et al.Ann.Neurol.75,447–453(2014).

6.Orofino,G.et al.Med.7,101179(2026).

7.Reichman,T.W.et al.N.Engl.J.Med.393,858–868(2025).

8.Silver,S.E.et al.Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2025.04.09.648007(2025).

9.Álvarez-Cubela,S.et al.Nature Commun.16,6121(2025).

原文以“‘Remarkably encouraging’:stem-cell treatments for autoimmune diseases enter new phase”为标题发布在2026年9月23日出版的《自然》增刊“自然指数-再生医学”上

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Nature|doi:10.1038/d41586-026-02855-0