心急吃不了热豆腐，合成生物学的大起大落

来源｜经纬创投

作者｜经纬创投研究团队

头图｜视觉中国

最近合成生物学十分火爆，一级市场频现巨额融资，二级市场公司凯赛生物和华恒生物，都达到了70倍左右的市盈率，这与传统化工行业只有20倍的市盈率云泥之别。虽然我们认为目前的估值溢价有非理性的成分，但合成生物学的巨大潜力和颠覆性（麦肯锡预测70%化学制造的产品，未来可以通过生物学手段生产），值得长期认真关注与布局。本文追溯了合成生物学波澜壮阔的发展史、高光时刻与惨痛失败，从中复盘技术投资所需要遵循的真理。

30年前，在地中海小城圣波拉（Santa Pola）的海滩上，一名正在读博士的年轻人不停地收集古细菌，他想弄清楚这些古细菌的DNA序列里，为什么存在许多有规律的重复片段，它们看起来很奇怪。

这名年轻人叫弗朗西斯科·莫吉卡，随着他研究了更多种类的微生物，他发现这种奇怪片段依然存在。弗朗西斯科的猜想是，如果两种不同的微生物里，都有这种奇怪的序列，那就说明它大概率有某种特殊功能。他后来给它起了一个拗口的名字：“常间回文重复序列簇集”（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），简称CRISPR。

如今我们知道了，弗朗西斯科发现的奇怪重复序列CRISPR，其实是细菌的资料库，储存了无数病毒的DNA片段，同时细菌DNA上还有一个武器库Cas，第9号武器Cas9，就是当病毒攻击细菌时，可以冲上去剪断病毒DNA的重武器。

2013年，一项大名鼎鼎的基因编辑技术——CRISPR-Cas9横空出世，它直接让人类拥有了“上帝之手”，像word文档里的光标一样，可以任意框选想要修改的DNA序列，编辑基因从此就像编辑电脑程序一样简单，这项技术获得了2020年诺贝尔化学奖。

由于CRISPR-Cas9大大降低了基因编辑的门槛，如果我们想生产巧克力味的苹果、发光的鱼、任意颜色的香蕉……这些都因此变得非常容易。如果放到人类身上，以后就无需整容，从双眼皮基因、柔顺光泽的头发基因、一双大长腿或是任何运动基因，甚至减缓衰老，都可以通过基因编辑实现，当然这里面会涉及很大的伦理问题。

自此，合成生物学的大幕快速拉开，它是生物学、化学、物理、数学和计算机科学发展的结晶。

用最通俗的话来说，合成生物学（严格来说，是合成生物学生物制造赛道，合成生物学还有许多其他赛道）是利用经过工程化的生物（比如各种细菌），来生产各种我们想要的东西。这些产品范围很广，从柴油等燃料；塑料、尼龙之类的化工品；到以前需要从鲨鱼肝油中提取的角鲨烯这样的护肤品核心成分；胰岛素等药品；还有手机、电视的柔性屏材料……据麦肯锡预测，全球70%的产品可以用生物法生产。

我们认为合成生物学是一个底层平台，是一个范式迁移（paradigm shift）的拐点，在这个基础上可以诞生生物制造、长链DNA合成、细胞基因电路、代谢工程应用各个细分领域的颠覆性公司。

从21世纪开始，就有大量天才、疯狂的科学家在这个领域施展拳脚，无数投资人也涌入这个领域，痴迷于它的高潜力和颠覆性。

不过，这个领域也充满了血雨腥风，一家激动人心的技术型创业公司，无论多么创新，都不等于一定能在财务上成功。

鼻祖Amyris公司曾经靠给细菌喂糖来生产石油，但恰逢全球油价大跌，生物燃料丧失了价格优势，股价跌去了99%，最终依靠生产维生素E、角鲨烯等药品、护肤品艰难地生存了下来；Zymergen把所有赌注压在了手机、电视的柔性屏材料Hyaline上，但最终因为错误判断市场需求和大规模生产上的难题而失败，股价也跌去了92%……

今天，我们就来聊聊合成生物学——这个被中国“十四五”规划列为科技前沿攻关方向、被美国国防部誉为未来“重点关注的六大颠覆性基础研究领域”，其中波澜壮阔的发展史、那些高光时刻与惨痛失败，充满了理想，也充满了试错，他们折射出了很多技术投资所需要遵循的真理。Enjoy：

• 颠覆石油——Amyris的崛起与衰落

• “上帝之手”CRISPR-Cas9

• 有理想的技术投资并不等于商业成功——Zymergen大翻车与Ginkgo被做空

• 对新技术要有信仰——如何投资合成生物学？

1. 颠覆石油——Amyris的崛起与衰落

在巴西灿烂的蓝天下，一个个闪亮的巨大不锈钢罐拔地而起，在罐子之外，向远处延伸的是茂密的甘蔗绿地。

以前，人们用酵母将谷物变成酒，如今，Amyris用自己设计的基因工程细菌将糖变成石油。为什么要选在巴西？因为这里盛产甘蔗，糖最便宜。

Amyris的巴西工厂

在“上帝之手”CRISPR-Cas9技术出现之前，合成生物学就迎来过一次高光时刻。加州大学伯克利分校的化学教授杰·基斯林（Jay D. Keasling）是当之无愧的明星，他创立的Amyris公司，在盖茨基金会的资助下，成功对酵母细胞进行基因工程，生产出了青蒿素——一种用于治疗疟疾的重要药物。

在2006年，Amyris以免授权费的方式，将这些菌株送给了药品巨头赛诺菲公司，以成本价销售该药物。青蒿素的大获成功，令科学家们和风险投资家们欢欣鼓舞，Amyris将下一个产品重点放在了生物燃料上。

Amyris想设计一种细菌，让它“吃”进去的是甘蔗汁（糖），“吐”出来的是金合欢烯（Farnesense），金合欢烯是一种好闻的芳香油，再执行一个简单的化学步骤（氢化），就能够变成高度可燃的燃料，特质与柴油几乎一样。并且这和化石燃料不同，燃烧不会排放出污染环境的废气，是实打实的绿色能源。

“让巴西的甘蔗田变成无底的油井”，这个想法极具颠覆性，但也非常疯狂。

“合成生物学之父”基斯林的想法是，生物学最终将遵循工程和计算机的发展道路，细菌可被视为微型工厂，我们把先前在计算机里模拟的各种基因组合，进行编辑和测试。然后把它们打印出来，放入这个工厂里，通过各种酶组成流水线，这些细菌工厂就可以生产出我们想要的产品，一切将与计算机中预测的情况完全一样。

菌种工程在当时并不容易做到，由于生物体内的生物过程是非常复杂的，商业开发的最佳方法是菌种假设测试和迭代。Amyris开发了一个高通量的工程系统，整个过程包括设计、构建、测试、重新设计，每次迭代都为下一次迭代提供数据和分析。迭代的目标是找到最有效的路线或生物途径，以提高目标产品的产量。

在一个密封的房间里，最合适的菌种被从仪器里移到发酵罐，这个玻璃容器里盛满了糖水，混合起来就像摩卡和奶油，最有前途的菌株被从实验室里运往巴西。

Amyris的加州实验室：通过机器人选择酵母菌株作为测试培养物，并分析数千种菌株将糖转化为金合欢烯的能力，有希望的菌株在小型发酵罐中进一步测试。图片来源：Fastcompany

有一个伟大的想法、有能够前验的成功产品（青蒿素）、有最先进的系统和初步成功的实验室产品，组合起来就是风险投资的最爱。这家由顶级化学教授和他的三名博士后学生共同创立了3年多的公司，吸引到了最顶尖的硅谷风投基金，在2006年前后注资了几千万美元。

Amyris的商业计划非常有吸引力，除了颠覆石油之外，通过一些化学处理，金合欢烯（Farnesense）还可以被用于制造许多其他产品，从橡胶、塑料，到化妆品和润滑剂。在生物燃料的支持下，广泛的外延产品将大幅提高公司的利润，Amyris可以成为一家生物技术、化学和燃料公司，这三个不同的行业被一个基因工程酵母细胞联合在了一起。

随着Amyris越来越向商业化挺进，一个问题显而易见，谁来领导公司？显然创始人基斯林教授和他的三个博士生，都从来没有踏出过学术界，他们选择了寻找别人。

这位新CEO是梅洛，他当时任英国石油公司（BP）北美地区燃料业务主管。石油巨头往往创造巨大营收，但只花微不足道的一小部分在研发上，并且几乎不做基础研究。

在与合成生物学之父基斯林见面后，梅洛决定放弃世界上最富有公司之一的重要职位，加入Amyris，这是一个成为“燃料和化学行业中微软”的机会，因为Amyris是在“把软件代码写进发酵罐里”。

当然，梅洛后来也遭遇了传统行业人士加入硅谷创业公司的常见问题，梅洛试图把大公司的标准化要求应用在Amyris的科学家身上，但这种封闭的石油文化，与伯克利大学的非传统文化相冲突，Amyris的科学家们叫喊着：“什么是衡量标准？你不能衡量这个东西，这是科学，是创新，我们要有空间来思考。”

在公司一年一度的旅行中，庆祝活动对梅洛来说也太狂野了。这位新CEO只好提前离开了喧闹的现场，把自己锁在房间里。随着外面派对的轰鸣声，他也在想“我到底让自己陷入了什么？”第二天，创始人很不舒服，梅洛也很不舒服，他们再也没有安排下一次公司旅行。

到了2010年，通用电气（GE）和巴西飞机制造商Embraer测试了Amyris的航空燃料，发现它与传统燃料没有区别；奔驰也接受了柴油的样品订单，他们也说完全可行。

至此，Amyris已经筹集了超过1.56亿美元的风投资金，技术和产品也获得了客户的认可，这是一场巨大的胜利，Amyris决定上市。

在上市路演中，梅洛宣称这些燃料可以直接导入汽车的邮箱，无需改装发动机，而它们的原料只是巴西廉价的甘蔗。他承诺到2012年，Amyris将生产4000-5000万升金合欢烯。事后证明，这个产量的承诺是梅洛的悲剧性失策，也是定时炸弹开始倒计时。

从更本质的角度来说，这是商业与科学沟通失败的结果，因为来自石油行业的梅洛认为这些产量小的可笑，但Amyris的发酵罐不是抽油机，从来没有人建立过这样的工厂，在实验室里生产50升和在工厂里生产5000万升是完全不同的难度。

Amyris在2010年在纳斯达克上市，伟大的前景吸引了大量投资者，市值一下飙升。上市意味着Amyris必须公开财务数据，而市场只关心一个问题：Amyris什么时候能实现盈利？

赚钱或高速增长，梅洛对产量的野心进一步提高，为了实现他1亿升的生产目标，在巴西甘蔗田中的发酵罐基地拔地而起。

新工厂在上市一年后开始运行，但问题重重。有时很正常，发酵过程跟在加州实验室时一模一样，但更多时候，巨大的罐子里充满了爆炸的酵母细胞尸体。

Amyris一时找不到原因，但这不妨碍市场对“颠覆石油”的巨大幻想。五个月内，股价翻了一倍；一年内，Amyris与世界各地的化学公司进行了20多项合作。

随着量产承诺的日期越来越近，Amyris发现这些酵母菌株比预想的要脆弱，时不时的酵母细胞爆炸死亡和转化率的不足，让量产进展缓慢。梅洛决定孤注一掷，开始兴建几个新的生产设施。

后来，梅洛回忆说，如果有机会重新来过，他会专注于一个工厂，把这个工厂搞好，而不是疯狂扩张。

压垮Amyris的最后一根稻草是油价。2011年美国迎来了页岩油革命，石油价格稳步下滑，但Amyris的生物燃料卖给客户的价格是每升7.8美元，这对于特种化学品来说是合理的，但作为燃料太贵了。只有巴西里约热内卢和圣保罗的交通部门，愿意通过政府补贴，使用这种燃料用于公交车。

更大的问题是，Amyris承认每升7.8美元的高昂价格，并不包括其生产成本。换句话说，Amyris越是急于达到自己的产量目标，亏损的钱就越多。

在接下来的一年里，Amyris只好宣布未能达到产量目标，并且公布了巨额亏损，股价在随后一年里跌去了94%。

Amyris的命运给我们提供了一个事实——预测新型复杂技术的商业前景是多么困难。在科学家们完全了解生物体的所有功能之前，插入基因并且导出生产，都会是一件充满不确定性的事情，Amyris不是谷歌或Facebook。

2. “上帝之手”CRISPR-Cas9

Amyris的失败把市场对整个行业的愿景都拉下水，合成生物学在此后的几年中陷入低谷。

但恰恰在这个低谷中，一项底层技术革命正在悄然发生。

如同我们在本文开头所说，西班牙微生物学家弗朗西斯科很早就发现了CRISPR，但他的论文发表并不顺利，在遭到了一系列的拒绝之后，2005年才终于在一个小刊物上发布。

他虽然发现了CRISPR，但并没有加以研究和利用。直到2012年，也就是Amyris暴跌94%的后一年，法国微生物学家Emmanuelle Charpentier博士和美国国家科学院院士Jennifer A. Doudna博士在《科学》杂志上发表了她们的发现，她们设计了CRISPR-Cas9的基因编辑系统，能在DNA的特定部位“定点”切开口子，并且指出这个系统在未来能革新基因编辑。

CRISPR-Cas9基因编辑技术；图片来源：Wikipedia

之所以说CRISPR-Cas9是一种底层革命，原因在于此前我们一直在用笨拙的办法来做基因编辑。

1950年代，沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构，我们知道了控制细胞的信息就储存在ATCG这些配对组合当中。比如在眼皮细胞中，如果按照AATTCCG的代码来工作，你就是双眼皮；如果按照ATATGGC的代码来工作，你就是单眼皮。

如果有朝一日我们能够像编辑word文档一样编辑基因，比如把单眼皮基因更换一下，改造成双眼皮基因，那基因编辑将变得非常简单。但此时我们还没有这种“上帝之手”，只能依赖筛选的办法。

被动筛选虽然可行，但费时费力，比如通过核辐射，核辐射可以把DNA轰断，只要剂量控制得好，就不会断的太多，机体能修复这些DNA。但在修复的过程中，会出现偏差，这个偏差会导致变异。如果这个变异是我们想要的，比如轰击1万颗番茄的种子，有1颗长出了比原来大10倍的番茄，那就留下它，再种出这种新番茄。

以前我们经常能看到“太空育种”的新闻，就是把种子拿到太空中，让宇宙辐射来轰击它们，宇宙辐射强弱适当，轰出来的不育后代比较少，而且由于太空的失重环境，往变大这个方向变异的概率比较高。

当然除了核辐射，一些化学方法也能让DNA变异，比如秋水仙素可以直接让细胞里的DNA加倍，很多原先不育的种子，就变得可以产生后代了，而且还变大了。

到了1970年代，科学家们开始把外部基因注入到细菌里面，让细菌来表达这些基因。比如给日本的啤酒酵母，注入德国的进口基因，酿出来的啤酒口感就很德国。

各种吞噬石油的细菌、分泌胰岛素的基因，纷纷被人类改造了出来，立即投入了大范围使用，拯救了很多患者和本来为了某种原料而残忍杀害的动物。

但直到这里，基因编辑还是又贵又麻烦，就像编辑word文档时没有光标，你不能改字也不能框选，更不能复制粘贴，只能一页一页的替换，从大量的替换中找到一个能读得通的修改版。

终于在2013年，这个word光标被发明出来了，这就是“上帝之手”CRISPR-Cas9。它可以找到那些你想修改的DNA片段，并且剪断它。剪断的同时，再在开口处注入匹配的DNA序列，那么机体就能在修复断口的时候，自动把这段基因给缝合进去，一个完美的基因编辑器就产生了。

法国微生物学家Emmanuelle Charpentier博士和美国国家科学院院士Jennifer A. Doudna博士因CRISPR技术获得了2020年诺贝尔化学奖；但2022年2月28日，在围绕CRISPR基因编辑技术的专利纠纷中，美国专利商标局做出了有利于张锋所在的博德研究所团队的裁决

有了这项技术，编辑基因就像编辑word文档或是电脑程序一样，可框可选。随着科学家们对这项技术的不断完善，后来又有科学家发明出可以修改单一碱基的工具，如今它完全可以实现可删可改、可复制可粘贴。

CRISPR技术大大降低了基因编辑的难度和成本，彻底改变了合成生物学。在细胞代谢途径的构建和改造中，CRISPR技术被广泛使用，不仅开发和设计出了大量新的基因编辑元件、工具和基因线路，还成功地应用于微生物细胞工厂的构建。

合成生物学公司也迎来了上市热潮，在2020年一年内全球就有5家公司上市，CRISPR技术也在同年获得诺贝尔化学奖，合成生物学将迎来全新阶段。

3. 有理想的技术投资并不等于商业成功——Zymergen大翻车与Ginkgo被做空

经历了Amyris的大起大落，一些核心员工想吸取教训，按照自己的思路东山再起，2013年他们从Amyris离开创立了Zymergen，Ginkgo也在差不多的时间成立，自此“合成生物学三巨头”凑齐了。

最初，Zymergen和Ginkgo都定位在平台型公司，想打造一个机器学习、自动化等生物制造高效平台，分野在于Zymergen还在大力尝试向产品端延伸，但Ginkgo坚持在纯平台方面钻得更深。

这里面有利有弊。我们先说什么是合成生物学的平台模式？

要想成为一个平台，其核心在于生物制造厂和DNA代码库，能让来自化工、农业食品、电子制造等各行各业的客户，都可以设计出具有目标特性的微生物，我们称之为基因工程平台。Zymergen和Ginkgo参与和客户共同创造设计细胞，然后再进行DNA整合和性能测试，其中大量依赖于高通量实验、人工智能和自动化技术。

在生物制造厂里，一般是四步流程：Design–Build–Test–Learn，从筛选设计底盘菌，到通过计算机设计DNA，再到培养测试底盘细胞等等，是一套完整的工业化流程。而代码库，是包含海量基因序列构成的生物元件，是一种数据资产，能够为公司形成长期技术壁垒。

说白了就是，当我想生产巧克力味道的香蕉时，你的代码库里有没有能够直接调用的“巧克力味”基因。代码库是一种已经解析过的，具有特定功能的DNA序列。代码库是Ginkgo的强项，目前囊括了开源的34亿个基因序列，以及独有的4.4亿基因序列。

很明显，生物制造与DNA代码库，都是那种具有共享经济、双边网络效应，且可以不断复用、迭代的能力。就像微软卖Windows操作系统一样，卖1万套和卖1000万套没有什么不同，而且使用的人越多越能迭代升级，天然适合平台模式。

平台模式的优势在于，避开了自己研发产品失败的风险，而是作为基础设施存在。就像Gingko跟香精香料、工业化学品、动物饲料、农业、制药等各个领域的客户，一起做了各种各样的研发项目。

但缺点是享受不到产品的高额利润。Ginkgo采取了里程碑付款（产品卖到一定程度才收钱）、特许权使用费（针对大型成熟企业）和股权投资（实在没钱付可以转成股权，针对小型客户）来确保长期价值，这意味着回报来得慢、现金流不稳定。

Ginkgo正在努力学习风险投资的精髓，它降低了使用其平台的成本，让更多初创公司能用得起，当参与者的数量到达一定规模之后，寄希望于成功者所带来的价值远远超过其他所有人。最初的代工成本是第一张远期支票，如果这些公司未来获得了成功，资金状况也会大大不同。

说到这儿，我们再来看看Zymergen。Zymergen的CEO霍夫曼是金融背景出身，曾在罗斯柴尔德商业银行和私募股权公司Norcob Capital工作过，他深知要想在资本市场上有想象力，在这种新兴赛道肯定不能满足于只做平台，而是要往产品端延伸，吃更大的利润。

Zymergen一口气设计出了十多款终端产品，有电子产品中的光学薄膜、护肤品中的防紫外线乳液、农业中的除草剂等等。

当然，立刻就有人跳出来说，这么多终端市场，是否会让Zymergen失去重点？其实大部分产品线是霍夫曼给大家画的大饼，霍夫曼把宝押在了第一款产品上——Hyaline。

Hyaline是一种光学薄膜，不仅性能卓越，并且可折叠，非常适合用在折叠屏手机上，比现有的产品有明显优势。Zymergen乐观的预计仅折叠屏市场就值10亿美元以上。

Zymergend的Hyaline光学薄膜，可用于智能手机、电脑折叠屏

用合成生物学的办法来生产Hyaline主要分为三步，前两步Zymergen都尽显优势，但最终在第三步规模化生产上翻了车。

第一步是设计一款生物大分子，能满足所要求的性能。Hyaline的要求就是屏幕要能折叠而不变形，抗划痕并且非常清晰，这些要求都是传统材料不能满足的。

Zymergen在自己的数据库中搜索了约7.5万种生物大分子，寻找最佳匹配。最终通过机器学习和实验室改进、测试，确定了合适的款型。

第二步是创造一种能够生产这种生物大分子的微生物。Zymergen在数据库中找到了12万种脱羧酶的变体，然后通过机器学习算法选择了863种。

然后通过编辑微生物的DNA，来优化其性能，使其能够以具有商业意义的产量生产所需的生物分子。这里的关键挑战有很多，从如何选择且开发出合适的原型，并通过实验室测试，最终挑选出能大规模量产的微生物。

前两步虽然都不容易，但还是有不少公司可以做到，第三步“规模化生产”才是真正的核心壁垒，也是目前整个合成生物学有待突破的障碍。

规模化生产一直是工业中的难点，很多技术在实验室里很成功，但一旦进入大规模生产，就会问题频出。化工巨头让乙烯的量产能力提升了1000倍，但这用了几乎一百多年的时间。

如今我们非常精确地知道石油在不同温度和压力条件下的表现，也知道如何使加工厂标准化，以使每个独立的单元都能高效运作，并且可复制，从而制造出质量统一的产品。

但合成生物学还不是这样。在一个1升规模的发酵罐中做生产是容易的，因为温度、压力等等各种条件都容易控制，但仅仅将规模从1升提高到1万升，就相当于引入了1万个独立的微环境。因为这些是微生物，是有机体，而不是像石油那样不会变异的无机体。例如有些反应会产生乙醇，但乙醇在培养物中的积累，会导致酵母细胞的生长率下降和活力丧失。

最终，当Zymergen想扩大生产时发现，他们遇到了当年Amyris同样的问题，发酵罐里出现了成批死亡的菌株，Hyaline的产量远不及预期。

此外，另一个严重问题浮出水面，折叠屏手机并没有获得消费者青睐，所有人都高估了可折叠薄膜的市场需求和成长性。

2021年8月，在上市仅3个月后，Zymergen宣布Hyaline产品失败，公司的未来也前途未卜，联合创始人兼首席执行官霍夫曼因此离职。这起失败离上市只有3个月，严重损害了管理层信誉，一时间对Zymergen的质疑铺天盖地，股价在当天就下跌了70%。

Zymergen的失败又一次把整个合成生物学行业拖下水，虽然我们刚刚提到的Ginkgo坚持纯平台模式，避开了产品开发失败的风险，但如果扩大生产规模仍然非常难，那么在一个如此新的赛道，几乎还没有人开发出特别成功的产品，就像当年美国西部淘金热时，是有人先挖到了金子，然后才有一大堆人去淘金，才有卖牛仔裤和卖水的人出现，如果还没几个人挖到金子，你就去嚷嚷着卖水卖牛仔裤，是不是太早了点？于是，Ginkgo也随着Zymergen的失败下跌了66%。

Amyris和Zymergen的失败都说明了，一个激动人心的技术创业公司，无论多么创新，都不等于一个在财务上成功的技术创业公司。

耐心无比重要。Amyris在遭遇了生物燃料的惨败后，还是活了下来，现在正在护肤品和药物领域努力生长；Zymergen的生物制造平台是活下去的底气，他们都在“产能地狱”中继续摸索，就像2019年之前的特斯拉。

4. 对新技术要有信仰——如何投资合成生物学？

技术投资的确经常伴随着泡沫，我们倾向于高估一项新技术的短期效应，而低估它的长期影响。

合成生物学也不例外。当Amyris说自己可以颠覆石油、Zymergen说自己可以生产一种全新的柔性屏时，市场给予了热烈回应，但当它们出现了问题，市场信心又瞬间破灭。

我们认为，合成生物学的发展需要耐心，即便在今天，它距离全面开花的爆发式增长，仍尚需要3-5年时间，但未来几年将是底层技术突破验证和转化扩容的关键时期。

随着CRISPR技术体系的完善、基因测序成本下降等等变化，合成生物学的发展速度无疑加快了。我们预计，未来几年核心的突破将来自以下几大方向，目前能看到更具体的落地潜力：

• 高通量，自动化的生物工程和筛选

• 底盘菌株的基因编辑，包括新编辑工具，连续的多基因编辑体系，快速的迭代优化周期，连续定向进化等

• 系统化的代谢流设计和优化

• 计算酶学

• 生物元件库

• 蛋白表达系统优化

分析师们一直有一个观点是，从产业中大部分企业的融资方式，来观察产业自身的发展阶段。如果全部企业都是通过一级市场融资，说明产业处于导入期；如果开始有企业陆续上市，在二级市场融资，说明产业进入加速成长期；如果大量企业上市层出不穷，说明产业进入成熟期。

例如从电动车产业的发展来看，特斯拉在2018年实现了单季度盈利转正，随之而来的是整个产业的两次大爆发。而对比合成生物学，近一年左右全球集中上市了4家核心公司，是产业加速成长的标志。

我们在上文谈到了Amyris、Zymergen与Ginkgo，他们的模式各不相同。目前有四种模式都值得关注，谁最终能成功？现在还很难判断。

第一种是平台型公司，核心壁垒是对底盘细胞改造的技术能力，以及基因组数据库是否强大。Ginkgo就是这方面的代表，避免了研发产品失败的风险，但也放弃了后面品牌、产品的价值链，早期阶段纯“基础设施”的价值还有限。

第二种是，上一类的那种平台型公司，但同时往向下游延伸做产品。这种选择是高风险高收益，除了技术平台的能力外，还需要有成熟的选品逻辑和工业规模的生产能力。与第一种相比，优点是更有想象空间，但缺点是如果像Zymergen做折叠屏产品失败那样，会使公司遭受毁灭性打击。

第三种是利用合成生物学技术，生产大宗化工品，用更低的成本替代原来用化工法生产的产品。从短期来看，盯着某种有潜力的化工品，用更低成本、和更绿色方式走替代路线，更容易在短期获得成功。这里需要考虑的是选品，和是否有生产成本优势（生产除了硬成本外，还需考虑传统化工法的绿色成本），包括菌株本身的生产效率，和后端发酵工艺及分离技术。

在科创板上市备受关注的凯赛生物、华恒生物都属于此类，他们盯着一种精细化工的大单品（凯赛做二元酸、华恒做丙氨酸），尝试抢占这一细分领域的全球市场份额，这也是一种不错的思路。

第四种则是盯着消费品市场，用合成生物学的方法生产，乃至成立独立品牌。这一点与上一种模式相反，上一种是盯着大单品，一吨卖几千块，但总需求很大，是千亿美金规模，第四种则是追求一克卖几千块，不需要特别大的产能，是小几百亿美金的市场规模，但单价高。

例如Amyris在生物燃料惨败后，转型的方向就是生产一种美容护肤品材料角鲨烯，角鲨烯能够帮助皮肤抵抗紫外照射和其它氧化反应导致的损伤。角鲨烯在自然界中也存在，主要在鲨鱼肝油中，每年有大量深海鲨鱼因此被杀死。Amyris研发了一种菌株来生产角鲨烯，还顺势推出了自己的护肤品品牌Biossance。

另外，Amyris还进入了代糖市场，推出了代糖产品RebM，这种零热量、高强度甜味剂吸引了很多调味品公司的关注。

这四种模式到底孰优孰劣？还没有定论。目前挡在创业者们面前的难题，就是如何选品，以及如何把产能扩大到工业级。若这两个问题能思考好，合成生物学料将迎来下一波高潮。

如果我们用更全局的视角来看合成生物学，它是一个综合的大赛道，以上这四种商业模式都属于生物制造（Bio-Foundry）方向。除此之外，我们还在关注和布局长链DNA合成、细胞基因电路、代谢工程应用三个方向。

合成生物学投资全景图

未来几年合成生物学需要许多能落地的技术突破，从实验室走到工业界，其中需要很多关键角色加速产业的发展。例如中科院深圳先进院牵头的“合成生物研究重大科技基础设施”，在底层基础设施环节就会很重要。再比如在生物制造方向，需要大量代谢工程和软硬件工程的人才，也需要大量磨合和创新。中国本土的初创公司恩和生物（Bota Bio）、呈源生物（RootPath）、Senti Bio、元育生物等，都是市场比较关注的正在前沿探索的创业公司。

如今，合成生物学正在回归理性。就像Amyris CEO梅洛在一次合成生物学大会上说的那样：我知道，大约一年前我坐在这里，告诉你们未来18个月内我们会做出惊天动地的东西，但我们太心急了。如今，当你知道底部在哪里后，你可以往上看，清楚地看到如何走下去。

技术发展需要信仰，才能避免高估一项新技术的短期效应，而低估它的长期影响。

References：

[1] JPMorgan：Zymergen Zapping into a >$1.2T Biofacturing TAM; Initiate at OW

[2] HSBC：Zymergen Initiate at Hold: Platforms need to scale

[3] HSBC：Energy Transition Synthetic biology – the next industrial revolution?

[4] HSBC：Amyris Initiate at Buy: Platform power

[5] BofA：Ginkgo Surfing the synthetic biology wave with DNA: Initiate coverage at Neutral

[6] BofA：Zymergen The genomics driven industrial revolution: Initiate Zymergen (ZY) at Buy, $43 PO

[7] UBS：Zymergen This Synthetic Biology Leader is the 'Real' Deal:Initiate at Buy, $56 PT

[8] Jefferies：Amyris The Right Stuff. Initiate With A Buy Rating.

[9] FASTCOMPANY：The Rise And Fall Of The Company That Was Going To Have Us All Using Biofuels

[10] 自说自话的总裁（YouTube）：人类系列-基因编辑

[11] 华安证券：属于未来的生产方式——合成生物学

[12] 天风证券：未来已来，开启“造物”时代