中年男人比秃头更糟糕的，是Y染色体不见了？

本文来自微信公众号：原理（ID：principia1687），作者：Måka，原文标题：《年纪大了，Y染色体丢了……》，题图来自：视觉中国

我们的性别和性染色体直接相关。人类和许多哺乳动物采用的是XY性别决定系统，也就是说，女性有两条X性染色体，而男性有一条X和一条Y性染色体。

但在1963年，科学家首次注意到，随着年龄的增长，许多男性的部分细胞会开始失去Y染色体。据估计，至少20%的60岁男性和40%的70岁男性都会出现这种Y染色体丢失的现象，它主要发生在快速周转的细胞中，比如血细胞。对一些特定人群，比如“老烟枪”，这种丢失尤其明显。

几年前，研究进一步察觉到了Y染色体丢失与寿命长短之间的一些联系。众所周知，女性的平均寿命略高于男性，特别是过了60岁，男性在生物学上仿佛会衰老得更快，往往也更早迈向死亡的终点。而遭受Y染色体丢失的男性似乎更有可能在年纪更轻时死亡，罹患与年龄相关的疾病，比如阿尔茨海默病。

但是，Y染色体丢失究竟是像白头发和皱纹那样，是一种衰老的迹象，还是说，它在推动疾病进程中起到了某种直接作用？

近日，一项新研究提供了首个确凿的证据，证明染色体丢失直接导致了对男性健康的有害影响。研究发现，男性随着年龄的增长，Y染色体的丢失会导致心肌产生瘢痕，并可能引发致命的心力衰竭。研究已发表在《科学》上。

小鼠模型与心脏健康

从过往的研究中看，Y染色体一直都是一个难以研究的对象，因为它包含的许多遗传物质都是重复出现的，也就是说，破译它的序列的尝试非常容易“迷路”。

但在新研究中，团队恰恰利用了这些重复序列，借助最前沿的CRISPR基因编辑技术，对它们进行定位。他们由此开发了一个特殊的小鼠模型，更深入地了解血液中Y染色体丢失的影响。

研究人员使用CRISPR在小鼠白细胞的Y染色体DNA中引入断裂，破坏并消除Y染色体。之所以特别选择了白细胞，是因为它们通常具有较高的Y染色体丢失率。

研究发现，虽然Y染色体丢失没有对年轻小鼠产生直接影响，但它们最终往往衰老得很厉害，也会比仍携带Y染色体的小鼠更早死亡。

这种丢失加速了与年龄有关的疾病的进程，使小鼠更容易出现心脏瘢痕组织堆积，也就是一种被称为纤维化的情况，在诱发心力衰竭后心脏功能也出现了更强烈的下降。然而，如果用一种阻断心脏瘢痕的药物来治疗小鼠，则可以恢复损失的心脏功能。

虽然研究主要集中在心脏上，但研究人员同时注意到，Y染色体丢失的小鼠在肾脏和肺部也出现了瘢痕，并且随着年龄的增长，它们的认知能力会加速下降。

他们确定，这不仅是炎症的后果。相反，小鼠的免疫系统中产生了一系列复杂的反应，导致全身出现纤维化的过程。而免疫系统内的这种“拉锯战”很有可能加速了疾病的进程。

人类Y染色体丢失

科学家还研究了人类男性Y染色体缺失的影响。

UK Biobank（英国生物样本库）是一个庞大的生物医学数据库，其中包含了英国50万参与者的医疗和遗传数据。团队对由UK Biobank汇编的数据进行了三次分析，与没有丢失Y染色体的男性相比，在超过40%的白细胞中丢失Y染色体的男性，死于心血管疾病的风险增加了31%，包括死于充血性心力衰竭或心脏病的风险增加2至3倍。换句话说，那些Y染色体丢失最多的人，死于心血管疾病的风险最大。

在许多国家，男性的寿命普遍都比女性更短。在一些工业化国家，这种差异通常在5年左右。虽然社会、行为和其他遗传因素可能同时在起作用，但它们并不能完全阐明这种寿命差异。

而这项研究则表明，Y染色体丢失可以通过组织瘢痕直接导致与年龄有关的疾病，比如心脏病，从而解释了这种寿命差异的主要来源之一。

潜在的治疗方法

更好地了解Y染色体如何推动与年龄有关的疾病的发展，以及潜在的衰老过程本身，可以为我们带来预防和治疗疾病的新方法。

针对Y染色体缺失的影响的治疗手段，或许可以帮助男性活得更久、更健康。目前，医生还没有简单的方法能确定哪些男性出现了Y染色体丢失。团队成员开发了一种廉价的聚合酶链式反应（PCR）测试，可以检测Y染色体丢失，但目前这种测试仍主要局限于研究实验室中。

科学家相信，这种情况会发生变化。如果人们对这个问题的兴趣持续下去，而且它被证明在男性疾病的预后方面具有实用性，也许就能成为一种常规诊断测试。

参考来源

https://newsroom.uvahealth.com/2022/07/14/loss-of-male-sex-chromosome-with-age-leads-to-earlier-death-for-men/

https://theconversation.com/y-chromosome-loss-through-aging-can-lead-to-an-increased-risk-of-heart-failure-and-death-from-cardiovascular-disease-new-research-finds-186797

https://www.eurekalert.org/news-releases/958279

https://www.science.org/content/article/men-lose-y-chromosomes-they-age-it-may-be-harming-their-hearts

本文来自微信公众号：原理（ID：principia1687），作者：Måka