本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：方澍晨、陈默，题图来自：视觉中国12月21日傍晚，身在北京的小林听说京东互联网医院可以开到辉瑞的Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片），定价2980元。不过，她进入相关页面后发现，该药物暂时缺货——闻讯而来的人已将其抢购一空。过去一两周，这款不久前还少为人知的新冠口服药，不仅在北上广深，还在诸多二三线城市，成为许多人争相求购的对象。Paxlovid是国际上常用的两款抗新冠病毒小分子药物之一，作用是抑制新冠病毒复制，从而降低住院和死亡的风险。目前，它也是WHO发布的《COVID-19 治疗指南》中，唯一推荐的轻中度患者一线用药。早在2022年3月，它就被纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。近两天，小林听到了一个“迟到”的好消息。在北京，符合条件的新冠病毒感染者，即将有希望在社区卫生服务中心开到Paxlovid。不过，目前国内这款药物的数量仍十分有限，在医院的开药条件也极为严格。现有药物数量难以满足的需求之下，已有印度仿制药流入网购市场。同时，国际主流的另一款抗新冠病毒小分子药物，默沙东的Molnupiravir（莫努匹韦），原研药至今尚未获批，已有人在购买来自老挝的仿制药。Paxlovid受追捧的背后，是国内新冠重症患者数量的增长，和有高危因素的新冠感染者降低重症概率的巨大需求。这款药真的是传说中的“神药”吗？怎样使用才能降低重症率和死亡率？国内另一款已获批的新冠口服药阿兹夫定，如今经常被当作它的“平替”，这又可能带来什么新问题？除此之外，我们还可能有其他选择吗？疯狂的抢购小林在北京的一个朋友圈子，日常主要谈论学区房、假期怎么过之类生活琐事。而最近，“哪里可以开到新冠特效药”，成为越来越频繁出现的话题。不久前，北京和睦家医院宣布可以向患有肿瘤的新冠感染者提供Paxlovid，每天限量30盒，2380元一盒另加1200元诊疗费。一位朋友立刻上传家中长辈的病历，经医生问诊后预约到了取药时间。与在京东互联网医院一样，符合条件的感染者要开到药，也需要眼明手快。和睦家也很快表示已缺货。在上海、广州的和睦家医院，以及上海的嘉会国际医院，几天来也上演了同样的场景。在社交媒体上，“新冠口服药”“新冠特效药”，最近也成为越来越热门的话题。不少人在微博上询问哪里可以开到这种药，还有人急迫地为已感染新冠、情况不妙的长辈“急求”。在一线城市，这款药物最近甚至被比作茅台，“适合送礼”，有人说。而一位银行员工表示，他们一位大客户的“炫富”新方式，就是在朋友圈晒刚买到的Paxlovid。12月22日晚，小林终于在朋友帮助下，在“方舟云医”平台，经过互联网医院医生问诊，“抢”到了一盒Paxlovid。收到货之后，她立刻给在家乡的长辈寄了过去——那位长辈有基础病，“阳”了三天后仍在高烧，咳得很厉害，整夜整夜睡不着觉，精神有些崩溃。小林下单时，一盒价格是2950元。几天后，一位通过同样渠道买到的朋友说，价格已涨到了3500元。而上涨的价格并未吓退求购的人们。她所在的购药互助群，还不断有新人加入，描述着自家长辈感染新冠后的紧急情况，询问哪里还可以买到。不过，后来的人们，越来越多感到失望。他们互相交换着消息：“方舟云医”已经无货，京东互联网医院最近大部分时间也无货，去哪家三甲医院可能可以开到。Paxlovid一盒难求。不少抢不到它的人，会买一盒阿兹夫定作为“平替”（平价替代品）。这款国产新冠口服药，在网络平台相对容易获取。12月17日，在北京的李骏收到了网购的5盒阿兹夫定，一共1645元。他本来想买的是Paxlovid，甚至已经托人问到了在英国的留学生那里，仍然没有买到。面对这类药物的网络销售，专家们一直忧心忡忡。不少抢购者，对这类药物的作用有远超实际的预期，对使用细则也缺乏足够的认知。还留在互助购药、用药群的小林，对越来越多的求药者也感到担心。“有人一进群就问，这个药吃几盒能好？明显对用药一无所知。”她说。过度的预期，巨大的风险其实，即使是Paxlovid，也远远不能被称作“新冠特效药”。这款药物到底有多大作用？最适合的参照是真实世界的研究数据。近日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表了来自香港大学的一则研究结果。该研究团队分析了2022年2至6月，香港地区约107.5万例新冠感染者的健康记录。其中，有6464人服用了Paxlovid。他们发现，相对于对照组，服用Paxlovid的患者，死亡风险降低了66%，住院风险降低了24%，住院后疾病进展风险降低了43%，院内死亡风险降低了75%。不过，两组患者使用呼吸机的数据无明显差异。国际主流的另一款新冠口服药物，默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir），也在这一研究范围，有5383人服用该药。相对于对照组，服用莫努匹韦的患者死亡风险降低了24%，未显著降低住院风险，住院后疾病进展风险降低43%，院内死亡风险降低了47%。以色列特拉维夫大学的研究团队9月发表在《新英格兰医学杂志》上的上论文显示，对65岁及以上群体，Paxlovid能降低73%的住院风险，降低79%的死亡风险，不过对更年轻群体没有明显帮助。显然，人类对新冠病毒的了解仍然太少，“特效药”“神药”目前并不存在。不少专家认为，将开具新冠口服药处方的权利交给互联网问诊，不合适。而目前Paxlovid 和阿兹夫定都能通过这种方式购买。“门开得太大，会出问题的。”病毒学家常荣山表示。Paxlovid 的说明书有厚厚一叠，详细列举该药禁止与十大类药物联用，与三十多类药物同时服用会产生药物交互作用、需调整用量并密切关注。这款药，不仅不适合感染者自行服用，对开处方医生的要求也比较高。中国台湾地区近日就公布了一起案例：一位新冠感染者在服用该药后，因药物交互副作用进了急诊。当地一家大医院的药剂部主任提醒，医生必须非常详细地了解患者身体情况、正在使用的全部药物，综合考虑后开出处方，才能避免憾事发生。医院可以开到，但需求仍远远没有满足媒体报道，在北京，多盒Paxlovid正在配送到多家社区卫生服务中心，由接受培训后的社区医生开出处方、指导辖区内符合条件的感染者服用，并纳入医保报销范围。在门诊给药、由医生指导服用，这正是这款药物在多个主流国家地区的常规使用方式。这是因为，这款药物需要在感染后5天内服用，开始服用越早，效果越好。这样的用药时限，与人体感染新冠病毒后的病程有关：感染前几天，病毒大量复制。之后，病毒可能会侵入器官，这个过程中人体可能发生“免疫风暴”，导致对身体严重的伤害。因此，新冠感染前几天的治疗方法，主要是抗病毒；而到了感染中后期，则主要是免疫调节——这时即使把病毒全部杀死，也很难阻止病程的继续发展。也因此，Paxlovid这样的抗新冠病毒小分子药物，要求在感染早期服用。目前，只有北京地区已宣布在社区医院提供这款药物。不过，这或许预示着，下一步，这种方式还会在更多地区开展。12月20日，在国务院联防联控机制召开的新闻发布会上，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强在介绍过Paxlovid的使用注意后表示：抗病毒药物逐渐会在医疗机构和社区层面提供，请感染的人群，尤其是重症高风险的人群，在医生的指导下合理使用。国家卫健委12月26日发布的《关于印发对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”总体方案的通知》中，专门提到了这类药。“县级以上医疗机构按照三个月的日常使用量动态准备新型冠状病毒感染相关中药、抗新冠病毒小分子药物、解热和止咳等对症治疗药物。”不过，多方消息显示，目前国内这款药物的数量仍十分有限。也因此，医院的开药条件也较为严格。一位三甲医院的医生表示，最近到了一些药，暂定处方依据是65岁以上合并基础疾病，或被诊断为重症的患者。在许多医院，Paxlovid被开给许多重症患者。这并不是这款药最合适的使用方法，但焦急的患者家属往往将它视为“救命药”，强烈要求使用。12月28日，北京多家社区医院表示：目前还没有这款药，不知道何时会有，也不知道什么标准能开，要等药到了、院里开会以后才知道。据《21世纪经济报道》，一家社区医院透露的开药标准是：首先要是70岁以上的感染者，还要满足以下条件之一：连续高烧（体温超过38.5摄氏度）三天以上；血氧饱和度低于90%；出现憋气等情况。一家社区医院的工作人员透露，即将到货的药数量会十分有限，可能只有30份。显然，按照一家社区医院的辐射范围，辖区内有基础病、重症风险高的老年人数量远远超过这个数字。需求远远没有得到满足。在网络上，每天仍有大量人在为家中有重症高危因素的长辈求购一盒Paxlovid。有“黄牛”开出1.5万，甚至5万一盒的价格。 阿兹夫定全面铺货，另一重隐忧Paxlovid数量极为有限的同时，目前国内另一款新冠口服药阿兹夫定，覆盖了更大的终端。一位北京三甲医院的医生表示，阿兹夫定在全市的供应都较为充足。12月中旬，阿兹夫定生产方真实生物的战略合作伙伴复星医药公开表示，这款药物已在全国31个省份完成医保挂网，并正加快全国医院终端铺货，现已覆盖全国2000多家医院。近日，在多个二三线城市的医院，阿兹夫定已纷纷到货，其售价从200多到300多元一盒不等。山东媒体报道，12月16日，阿兹夫定在济南全福医院已经可以预订，不到一小时就预约出500份。到12月18日，该院负责人公开表示，第一批5000份全部售罄，已紧急追加1万份。河南媒体报道，12月17日，郑州已有医院开售阿兹夫定，每瓶330元，可在发热门诊开处方购买。12月16日，四川某三线城市中医院的一位护士看到单位群里通知：“西药房有治疗新冠的药物阿兹夫定，每日一次，每次一片，价格270元/盒，可服用1周。”不过，她表示，目前，还没有患者在医院开这款药。至于这所医院的医护人员自己，“喝的都是中药”。与Paxlovid一样，阿兹夫定也有不少用药禁忌，必须在临床医生指导下使用。其说明书注明：尚未在肝、肾功能损伤患者中进行研究，建议中重度肝功能损伤患者、中重度肾功能损伤患者慎用。考虑到其对肝肾的影响，“如果普通新冠患者症状轻，服用该药的不良反应可能超过新冠反应。当风险大于收益时，就是不合理用药。”上海市卫生和健康发展研究中心卫生技术评估研究部主任王海银表示。王海银还有一个担心——阿兹夫定的适应症既包括新冠，也包括艾滋病。如果销售监管不力，可能导致艾滋病管控方面出现漏洞。艾滋病在中国是乙类传染病，国家会对感染者和患者的个人信息、用药等情况进行严格监管，也有定点医院对他们进行治疗。而感染者和病人一旦在普通医院确诊，医院需要立即上报疾控中心。此外，根据《艾滋病防治条例》，这个群体有履行接受疾控中心等机构的流行病学调查和指导、就医时如实告知接诊医生自身情况等义务。“艾滋病感染者可能以治疗新冠的名义获取阿兹夫定。在这里，存在监管的空白地带。”王海银说。王海银认为，对于这类有多种适应症的药物，国家卫健委医政医管局需要出台一些规定，补上监管空白。尚未获批，仿制药已流入市场目前欧美市场主流的新冠口服药，除了辉瑞的Paxlovid，还有默沙东的莫努匹韦。不过，莫努匹韦目前在中国内地尚未获批。2022年6月曾有媒体报道称，默沙东已向CDE滚动递交申请资料。9月，默沙东宣布授权国药集团，由后者负责莫诺拉韦在中国的独家进口权和经销权。而之后，这款药物一直没有公开的审批进展。一些抢购Paxlovid而不得的人们，转向了这两款药物的海外仿制药。莫努匹韦原研药尚未获批，它的仿制版却已悄然进入了代购市场——已有人买到它的仿制药Molavir，老挝磨丁元素制药（Boten Elemento PHARMA）生产。常见的Paxlovid仿制药来自印度，有几家不同的生产商。一位香港代购表示，目前价格折合1800人民币一盒，“听说内地已经炒到了3000多元一盒”。不过，这种流通方式，无法排除买到假货的可能性。科普博主“凯喜博士DrCash”收到三盒相同包装、相同批次的印度仿制药，经过质谱检测发现，其中只有一盒药品含有奈玛特韦（Paxlovid的最主要成分），其他两盒都没有。辉瑞和默沙东都早已将其新冠口服药的专利放入了药品专利池。药品专利池组织 MPP（Medicines Patent Pool，下称MPP），是一家2010年成立于瑞士日内瓦的国际组织。按惯例，仿制药企可向MPP申请获得专利池中的专利实施许可，生产并向中低收入国家供应仿制药。2022年1月，MPP宣布与27家企业签订协议，授权其生产默沙东莫努匹韦的仿制药，销往全球105个中低收入国家或地区。其中包括5家中国企业：复星医药、博瑞医药、石家庄龙泽制药与上海迪赛诺获许可同时生产莫努匹韦的原料药和成品药，维亚生物旗下朗华制药则获许生产莫努匹韦的原料药。3月17日，MPP又宣布，与35家企业签订协议，授权其生产辉瑞Paxlovid的仿制药，销往95个中低收入国家。其中也包括5家中国企业：迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药获准生产原料药与制剂，九洲药业获准生产原料药。这两次提到的中低收入国家，都不包括中国。在多个中低收入国家，这两款口服药已被广泛仿制生产并投入临床使用。2022年3月，中国商人曾林在老挝考察时感染新冠。在万象市中心买药时，他发现莫努匹韦的仿制药Molavir放在很多药店显眼的位置，比如收银台前面。“不需要任何处方，没有任何限制，带着钱就可以买，有多少可以买多少。”不过，在这个多方面严重依赖国际援助的国家，仿制药的价格仍然形成了购买的门槛：刚上市时，这款仿制药一盒售价约合300~400元人民币。到8、9月，可能因为产能扩大，降到了200~300元人民币。而当地普通人月收入不足1000元人民币。“当地人主要靠喝草药，或者买便宜的泰国和老挝感冒药来治疗新冠。”曾林称，Molavir的主要受众还是在老挝的外国人，尤其是中国人，也有一些在老挝的中国人将其带回国内。而最近，当Paxlovid在中国被热炒的时候，莫努匹韦的这款仿制药在老挝的价格也随之水涨船高，涨到了400~600元一盒。“都是中国人自己在炒。”曾林说。显然，这两款仿制药在中国均没有获批，销售属于不合规行为。印度与老挝版的仿制药流入市场的同时，也有中国药企正在研究仿制。查询公开的临床试验登记信息可知，石药中诺和乐普制药都已针对Paxlovid的两种主要组成部分奈玛特韦（nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir），注册了自研产品的生物等效性（BE）试验。此外，尚未获批的默沙东莫努匹韦，国产仿制也正在进行中。据“合肥发布”12月20日消息，安徽贝克药业研制的莫那匹拉韦正等待审批上市，并已布局生产。此前有多家媒体报道称，这款药物是莫努匹韦的国内首仿。不过，这些仿制药如果要进入生产、销售，还将面临着专利问题。（本文提到的购药者均为化名）本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：方澍晨、陈默
