本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：十七，原文标题：《原研到期，CDK4/6市场拉开混战》，题图来自：《美国队长》

一、乳腺癌市场和类型

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。乳腺癌常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，男性乳腺癌较为少见。随着医疗水平的提高，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。

全球乳腺癌药物市场将从2022年的315.0亿美元增长到2023年的 339.6亿美元，复合年增长率（CAGR）为7.8%，其中HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂占比最多。乳腺癌药物市场预计在2027年达到 441.1亿美元（图1）^[1]。

图1. 全球乳腺癌药物市场预测

乳腺癌可以分为三个主要的亚型，即HR+/HER2-乳腺癌（占所有乳腺癌的70%）、HER2+乳腺癌（占所有乳腺癌的15-20%）、三阴乳腺癌（占所有乳腺癌的15%）。

如果乳腺癌的细胞具有雌激素和黄体酮激素的受体，则将其归类为HR阳性，这表明癌细胞从这些激素接收促进其生长的信号。癌症组织的HER-2蛋白或受体有助于控制乳腺细胞的生长和修复，其中HER-2阴性乳腺癌的细胞几乎不含HER-2蛋白，因此它们往往生长得更慢，并且比HER-2阳性癌症具有更好的前景。

乳腺癌亚型HR+/HER2-是最常见的亚型，基于2015-2019年的病例每100,000名女性中有87.4例新病例。HER2阴性诊断也意味着癌症不会从针对HER2蛋白的疗法中受益。HER2阴性乳腺癌的一些常见症状：乳房肿胀、乳房形状的变化、皮肤上会出现皮疹或一些刺激、乳房疼痛、液体从乳房排出（不是母乳）、乳房皮肤明显发红或厚度增加等。

乳腺癌靶点治疗药物大致可以分为5大类，分别是：HER-2靶向药、内分泌治疗药物、与内分泌耐药相关的CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂、治疗三阴性乳腺癌BRCA1/2突变的PARP抑制剂以及PD-1/PD-L1药物。

CDK4/6抑制剂的兴起，为HR+/HER2-乳腺癌患者的精准治疗带来了突破性进展与革命性变化，极大延长了HR+乳腺癌患者的生存时间，改善了患者的生活质量，并获得了国内外多部指南推荐。

二、CDK4/6在细胞周期中的作用

正常细胞的恶性转化始于混乱的细胞增殖，这是由于细胞周期失调而发生的。细胞周期有四个重要阶段：G1（细胞生长，大小增加），S（DNA合成），G2（细胞生长更多并产生蛋白质）和M（有丝分裂），最后，细胞分裂成两个子细胞。细胞周期的进展受细胞周期依赖性激酶（CDKs）调控，它们会与周期蛋白结合形成复合体，从而驱动细胞周期分裂，促进细胞分裂增殖。

人类至今发现至少有9种CDKs，编号为CDK1-CDK9。CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键蛋白。在很多恶性肿瘤中，这两种激酶过度活跃，表现出显著活性。

CDk4/6通过与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。cyclin D-CDK4/6 复合物介导的 Rb 磷酸化失控是肿瘤生长的关键因素。该复合体本身被内源性CDK抑制剂：INK4和Cip/Kip蛋白家族下调（图2）^[2]。

图2. CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的关键作用机制

三、全球5款上市药物

目前全球已上市的CDK4/6抑制剂有5种，包括哌柏西利，阿贝西利，瑞博西尼，曲拉西利和达尔西利（表1），除了达尔西利仅在中国获批上市未披露销售数据外，其余4款的全球市场总规模基于最新财报数据已持续增长至近90亿美元。

它们的主要获批适应症，包括联合用药用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，联合用药用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌等，仅有阿贝西利获批HR+/HER2-早期乳腺癌适应症。

2023年3月27日，诺华宣布CDK4/6抑制剂瑞博西尼辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的三期临床NATALEE在中期分析中达到主要终点iDFS，独立数据监察委员会建议提前终止试验。瑞博西尼此次三期临床成功意味着成功向前拓展至早期癌症的辅助治疗，也有助于瑞博西尼扩大在该靶点的市场份额。

表1. 5款上市药物

其中哌柏西利，瑞博西尼和阿贝西利最近几年的销售额如图3所示。由图3可以看出，哌柏西利由于第一个上市的优势以及良好的治疗效果销售额远远领先。哌柏西利联合来曲唑治疗HR+、HER2-患者的中位无进展生存期长达24.8月，相比来曲唑单药，哌柏西利联合来曲唑治疗显著延长了晚期乳腺癌患者10个月的中位无进展生存期。

正是基于此突破性进展，NCCN指南推荐CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂作为HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案，已成为当前标准的治疗方案，超过90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以从该治疗方案中获益。

但是最近销售额呈下滑趋势。一方面因为其它CDK4/6抑制剂的竞争如瑞博西尼和阿贝西利等，瑞博西尼和阿贝西利的销售额稳步增长，尤其是阿贝西利，2022年销售额达到24.83亿美元，同比增长83.9%。

另一方面因为哌柏西利专利已经于2023年1月10日到期，2020年齐鲁制药已拿下哌柏西利的首仿，2022年翰森制药旗下公司豪森药业、青峰医药旗下公司江西山香药业的哌柏西利胶囊先后获批上市。

2022年11月15日，NMPA受理先声药业的哌柏西利胶囊仿制药上市申请，截至目前已经有十几个哌柏西利胶囊的仿制药批文获批，庞大乳腺癌市场，仿制药与原研混战局面一触即发。

曲拉西利是由先声药业与美国G1 Therapeutics合作研发的，2021年2月在美国获批上市，专门针对传统CDK4/6抑制剂治疗无效的瘤种，2022年7月13日在国内获批上市，凭借与传统CDK4/6抑制剂完全不同的研发策略，成为全球首个在化疗前预防性给药以全面保护骨髓和免疫细胞的产品，获批适应症为“适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。

据不完全统计，2022年全球化疗诱导骨髓抑制的市场规模约为80.6亿美元，预计在预测期内将以3.3%的复合年增长率增长，到2028年达到97.8亿美元。曲拉西利作为全球首款全系护髓药，可能独占所有市场份额。根据G1公布的2022 Q4和全年财报，曲拉西利在2022年Q4销售额为890万美元，全年销售额3130万美元，同比增长102%和182%。未来曲拉西利的增长空间必然巨大，而且也可能会获批新的适应症，如正在III期研究的三阴性乳腺癌。

图3. 哌柏西利，瑞博西尼和阿贝西利近几年销售额

哌柏西利胶囊2018年在国内获批上市，到现在已经积累了5年的临床治疗经验。为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者带来生存获益，提高了患者的生活质量。哌柏西利胶囊是目前唯一在真实世界一线治疗具有明确获益的CDK4/6抑制剂，针对包括心血管、糖尿病及消化道等合并多种基础疾病患者并无特殊使用禁忌。

哌柏西利刚在中国使用时，月治疗费用相当高，在3万元左右，即使算上慈善赠药，月治疗费用也高达1.7万元左右，后续两次医保谈判都因哌柏西利不肯降价而失败。然而随着其它CDK4/6抑制剂的上市和使用，哌柏西利2021年初主动下调了价格，月治疗费用从29799元降至13667元，降价幅度为54%。

而今年哌柏西利终于进了国家医保，最新价格是：2891.7元每盒（75mg/粒）、3604.23元每盒（100mg/粒）、4275.6元每盒（125mg/粒）。根据哌柏西利胶囊的推荐用量，按照70%的报销比例计算，医保报销后每个月费用只需1282元。除了哌柏西利之外，阿贝西利和达尔西利也进入了医保（表2）。

达尔西利是由恒瑞医药研发的，达尔西利已获批晚期2L治疗HR+（HER2-）乳腺癌，目前向术后辅助治疗延伸，2021年12月获批上市。达尔西利联合氟维司群能够显著改善患者PFS，降低死亡风险，且安全性良好；达尔西利国内率先获批，加之恒瑞拥有优秀的销售团队和商业化能力，该产品有望充分发挥先发优势，占据更多的市场份额。

2022年国内仅阿贝西利、哌柏西利以及达尔西利三款上市药物获批HR阳性乳腺癌适应症，且均被纳入国家医保目录。除恒瑞的达尔西利外，其他两款药品均为进口药物，国产CDK4/6药品竞争格局良好；加之恒瑞达尔西利医保后价格为4305元/盒（125mg*21 片/盒），同规格产品价格低于哌柏西利，未来达尔西利有望逐步推进国产替代的进程，整体市场销售规模存在较大增长空间。

达尔西利分子设计引入哌啶结构，在非血液领域的不良反应中，达尔西利表现出了更优的肝脏安全性。此外，考虑到中国乳腺癌患者还存在一定程度的乙肝病毒感染，因此达尔西利对于存在基础肝功能损伤的患者而言更安全。根据PDB抽样数据显示，恒瑞的达尔西利2022年样本医院销售额约253.53万元（真实世界需要放大5-10倍），市场占有率存在较大增长空间。

表2. 哌柏西利、阿贝西利和达尔西利医保情况

四、其它代表性CDK4/6抑制剂

除了这5款已上市的药物外，国内外还有很多企业纷纷布局CDK4/6抑制剂的开发，下面介绍一些代表性药物。

1. RGT-419B

RGT-419B是由上海齐鲁锐格医药研发有限公司开发的新一代CDK2/4/6抑制剂，具有优化的激酶活性谱。RGT-419B的临床开发计划旨在解决难治性或既往治疗后复发患者的未满足医疗需求，为晚期/转移性乳腺癌患者的生存率和生活质量提供新的机会。

目前正在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期/转移性乳腺癌的受试者中进行I期试验。

2. PRT-3645 

PRT-3645正在由Prelude Therapeutics进行临床开发，目前处于肉瘤的I期。根据GlobalData的数据，肉瘤的I期药物具有79%的相变成功率（PTSR）适应症基准，可进入II期。除此之外，临床I期也开展其它适应症，包括乳腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、恶性间皮瘤和非小细胞肺癌（NCT05538572）。

3. FCN-437c 

FCN-437c是复星医药子公司复创医药自主研发的小分子CDK4/6抑制剂，2019年1月23日，该公司宣布FCN-437c用于实体瘤的临床试验获得美国FDA批准，公司拟于近期条件具备后于美国开展该新药的临床I期试验。

2020年9月，该公司于中国境内就FCN-437c用于ER+、HER2-的晚期乳腺癌适应症治疗启动II期临床研究。

4. TY-302 

TY-302是由郑州泰基鸿诺医药股份有限公司自主研发的拥有完全自主知识产权的化合物，是一种强效、高选择性的口服CDK4/6抑制剂，于2019年12月获批临床研究许可，用于激素受体阳性和表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌等晚期实体瘤或血液系统肿瘤的治疗。

5. TQB3616和TQB3303 

TQB3616和TQB3303都是由正大天晴药业研发的CDK4/6激酶抑制剂。TQB3616布局的多项临床试验，主要针对乳腺癌和肺癌患者，包括HR阳性、HER2阴性晚期/转移性乳腺癌和ER阳性、HER2阳性晚期/转移性乳腺癌。

进展最快的是TQB3616一项Ⅲ期临床，具体为：评价TQB3616联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在经治的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的III期临床试验（NCT05375461）。TQB3303还在临床上开展一项I期试验（NCT04275050）。

6. HX301 

HX301（ON123300）是由翰思生物与合作伙伴共同研发的多激酶抑制剂（CDK4/6、ARK5 和PI3K-δ等），通过其双重靶向作用机制在两种套细胞淋巴瘤（MCL）细胞系（Granta519，Z138C）的显示活性，并且在Z138C细胞系衍生异种移植（CDX）模型中也显示活性（图4）^[3]。

图4. HX301和伊布替尼在MCL PDX模型中的联合作用（LY9615）

除此之外还有一些其它进入临床的药物如下表3。

表3. 部分进入临床研究的CDK4/6抑制剂

五、小结

基于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案的优秀治疗效果和良好的安全性，其已成为国内外指南推荐用于一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准方案。

美国真实世界研究结果显示：2015年至2018年间，将CDK4/6抑制剂+内分泌治疗作为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗方案的比例从22%升高至48.7%。

随着越来越多的循证医学证据涌现，以CDK4/6抑制剂为基础的联合治疗模式正逐步向绝经前/未绝经期患者、早期HR+乳腺癌患者、伴高危因素乳腺癌患者扩展，版图日益扩大。

与此同时，因为不同的CDK4/6抑制剂的副作用不同，适用的特殊人群也有所差别，故而需要注意患者是否存在基础疾病或用药风险，为患者提供最适合的治疗手段。

总体来说，CDK4/6抑制剂未来的研究方向如下：

1）拓宽适应症，从早期到晚期，从新辅助/辅助到晚期治疗进展后选择的多元化；

2）联合治疗；去年Science杂志近期发表的研究认为，CDK 4/6抑制剂可以将冷肿瘤变为热肿瘤，可以提高CD 8阳性T细胞的比率，激活T细胞，使乳腺癌细胞和免疫细胞PD-L1表达增强^[4]，因此多款CDK4/6抑制剂目前也在临床试验中与免疫检查点抑制剂联用（加或不加其它疗法）；

3）研究发现，CDK2的激活是一个常见的耐药机制，能够同时抑制CDK4/6和CDK2的化合物可能预防或延迟耐药性的产生，如CDK2/4/6抑制剂RGT-419B和ebvaciclib等；

4）开发CDK4/6的PROTACs。

虽然CDK4/6在30年之前被发现，关于它在抗肿瘤免疫力等其它方面的作用才刚开始受到关注，市场价值和潜力巨大。

参考文献：

1.Breast Cancer Drugs Global Market Report 2023 (researchandmarkets.com)

2.Ioana-Miruna Stanciu， Andreea Ioana Parosanu， Cristina Orlov-Slavu， Ion Cristian Iaciu， Ana Maria Popa， Cristina Mihaela Olaru， Cristina Florina Pirlog， Radu Constantin Vrabie and Cornelia Nitipir， Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Inhibitors and Predictive Biomarkers of Response in HR+/HER2-Metastatic Breast Cancer—A Review of the Literature， Diagnostics 2023， 13， 987

3.HX301 (ON123300) shows broad antitumor activity in preclinical mantle cell lymphoma (MCL) models， inclusive of those resistant to BTKi

4.Anne Fassl， Yan Geng， Piotr Sicinski， CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy， Science 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495.

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