能挽救生命的结肠镜，缘何遭受临床试验质疑？

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Emily Sohn，头图来自：unsplash

对于做结肠镜检查的人来说，这是个难受的时刻：去年10月，欧洲一项大规模随机临床试验公布了其初步结果^[1]，发现被用于癌症筛查的结肠镜检查，实际挽救的生命不如预期。

研究人员对此感到困惑，因为该检查长久以来一直被视为癌症筛查领域的成功典范。但是在将该研究的结果与其他临床试验的研究数据进行比较后，却可以发现结肠镜检查看起来似乎还不如仅评估部分结肠的简易筛查方法有效。美国华盛顿州退伍军人健康管理局的医生Jason Dominitz认为，这就好比“只对一侧乳腺进行乳腺X光检查好过扫描双侧”。这不合情理。

插图：Jasiek Krzysztofiak

媒体炒作随之而来，一些新闻提要中直接宣称结肠镜检查可能是无效的，或者可能根本起不到预防死亡的作用。但当Dominitz深入挖掘该研究的数据时，他发现该临床试验的研究结果实际反映了其研究地点和方式上的特点，也反映了它试图回答的问题的复杂性。“不能只读新闻标题，这很重要”，Dominitz说，他同时也是美国退伍军人事务部所开展的结直肠癌筛查计划的负责人。

仔细审视这项欧洲的研究本身，结合其他研究的背景，表明了结肠镜检查实际确实大为降低结了直肠癌的发生风险以及相关死亡风险。它们仍被许多专家视为筛查该病的最佳方法之一。但对于任何一种筛查方式而言，都需要从个人和公共卫生两方面权衡。科学家们正在深入研究以细化具体的推荐筛查项目，而公众此次对该研究的反应则说明，在此过程中对癌症筛查研究进行解读和交流有多么困难。

“全面审视所有研究证据十分重要”，美国国家癌症研究所（NCI）专门从事癌症筛查研究的公共卫生研究员Jennifer Croswell说。“这是一个梳理起来十分复杂的临床试验。”

及早发现癌症的益处

结直肠癌是目前全球第三大常见癌症，也是仅次于肺癌的全球癌症死亡第二大原因。仅2020年，全世界就有190万人被诊断出患有该病、90万人死于该病。该病发病率目前在高收入国家中最高，但其在低收入和中等收入国家中的发病率逐年攀升。

大量证据表明，及早发现该病可以挽救生命。据NCI的调查数据，如果在结直肠癌转移之前发现，患者的5年生存率约为91%；但如果癌症已发生转移，则5年生存率仅为15%。有迹象表明有关筛查计划已见成效，尤其是在美国。2000年全美接受了结直肠癌筛查的50岁以上成年人有38%；2018年，这一数字上升至66%。结直肠癌发病率在此期间显著下降，每10万人中与之相关的死亡人数从约20人下降到13人。

美国预防服务工作组（USPSTF）自1995年起推荐人们从50岁开始接受结直肠癌筛查。但该项筛查的大幅增加通常被部分归功于电视新闻主持人Katie Couric，在其丈夫因结直肠癌去世后，她于2000年对外播放了自己接受结肠镜检查的过程。此后其他名人也对该项检查进行宣传推广，而USPSTF则于2021年将筛查的推荐起始年龄下调至45岁。

结肠镜检查长期以来一直是美国最流行的筛查结直肠癌的检查方式。该检查受到了高度重视，因为它使医生得以检查整段结肠是否有癌症的迹象，并在此过程中可对息肉（即可能发生癌变的异常新生物）进行切除。但科学家们一直试图比较结肠镜检查与其他侵入性较小检测的有效性，例如外部成像技术、粪便采样技术或仅查看半段结肠的柔性乙状结肠镜检查。

在欧洲地区，结肠镜检查则并不是很常见，部分原因是该检查被认为侵入性较大且价格较为昂贵，因而在其是否值得被推荐上备受争议，奥斯陆大学的胃肠病学家Michael Bretthauer说。为了解决上述问题，Bretthauer及其同事筹划了对结肠镜检查的一项随机试验。从2009年开始，他们从挪威、波兰和瑞典招募了超过84000名年龄在55至64岁之间的参与者。其中一部分参与者受邀接受结肠镜筛查，而其余参与者则仅接受了他们平日里所接受的医疗保健服务而未受邀接受结肠镜筛查。

结肠镜检查作为一种结直肠癌的筛查工具，在欧洲的普及程度不及美国。图源：Jean-Paul Pelissier/Reuters via Alamy

基于近十年间的随访数据，Bretthauer及其同事于2022 年10 月发布了其颇受瞩目的研究结果，其结果似乎表明结肠镜检查所带来的收益比小于预期。在受邀接受结肠镜检查的参与者中，癌症的发生风险仅降低了18%，且其死亡风险未得到显著降低。

但这项研究本身可以从多个层次进行解读，并得出对结肠镜检查更为有利的结论。总体而言，在受邀接受结肠镜检查的人群中，仅有42%的参与者实际上接受了结肠镜检查。研究人员的分析显示，如果依从率为100%，该检查将使癌症的发生风险降低31%（从1.22%降低到0.84%），并将结直肠癌相关的死亡风险降低50%（从0.3%降低到0.15%）。

俄亥俄州立大学的家庭医生和结肠镜检查研究人员Chyke Doubeni说，这些益处是显著的，并且有理由相信这些益处在其他情况下可能会更大，特别是在结直肠癌发病率畸高的那些人群中。Amy Knudsen认为尽管该欧洲研究规模很大，但为期十年的随访对于观察结直肠癌的发展进程来说时间相对较短。她在麻省总院和哈佛大学医学院进行疾病模拟模型研究，从而为癌症医疗政策提供参考信息。“我认为如果我们进一步延长随访时间，必将看到结肠镜检查所带来的影响进一步增加”，她说。这项欧洲研究仍在对参与者进行持续追踪。

Dominitz还指出，该研究中大约三分之一的内镜医生仅能在不到25%的结肠镜检查中检出息肉。他说通常过半数的人在其一生中都会患上息肉。Bretthauer说，息肉的低检出率主要出现在瑞典，这反映了该国结直肠癌的发病风险相对较低，但其中成因目前仍未得到阐明。

Bretthauer说，研究结果带来的有些困惑可能与其试图回答的问题类型有关，这些问题同时来自公共卫生和个人健康的视角。“如果您以患者的身份与我交谈，我会告诉您‘您很有可能将患结肠癌的风险降低31%’”，他说。“但如果我是在和一个政治家交谈，他说，‘我想知道我是否应该开始引入这个’，那么我会说‘在你的城区里你可以预期发生的影响效果为18%’。”但在新闻报道中，却往往没有作此区分，Knudsen说。

“在美国媒体上，我感觉新闻头条都在讲临床结果表明结肠镜检查没啥好处，我认为这根本不是该试验所显示的东西，”她说，“对此我深感失望。”

其他证据

单凭一项研究评估不了癌症筛查这么复杂的事。多年来，越来越多的研究证据均支持结肠镜检查的应用，其中包括了数项大型研究，表明该检查项目在部分情况下带来重大获益。在2021年的一篇综述^[2]中，USPSTF发现在多项观察和模型研究中，接受结肠镜筛查的人群罹患结直肠癌的风险较低，估计风险降幅为40%至69%；死亡风险也较低，估计风险降幅为29%至88%（见“发现癌症”）。对于每1000名接受结肠镜检查筛查的人群，模型表明早期发现结直肠癌可挽救多达28人的生命。

图源：US Preventive Services Task Force

尽管这项欧洲地区研究被描绘成不如人意，但Doubeni认为其实研究结果与既往数据是一致的。他补充说，随机试验固然重要，而观察性研究的好处在于反映真实世界的情形。“我认为在这一点上，在临床试验研究之外，已有相当好的证据表明结肠镜检查是有效的，”他说，“我对此毫无疑虑。”

结直肠癌的筛查项目另有其他选择：CT结肠造影（使用计算机断层扫描成像技术而非内镜技术）、软式乙状结肠镜检查以及两种主流的粪便检测。其中一种粪便检测被称为粪便免疫化学测试（FIT），使用抗体来检测粪便中血红蛋白（红细胞中的一种蛋白质）的痕迹，从而能够提示存在癌症的可能。另一种粪便检测是FIT-DNA，用于检测从结肠和直肠内膜脱落的血红蛋白和DNA。

每种检查项目的应用均需在潜在获益、风险、不适、成本和具体安排之间进行权衡。例如，进行结肠镜检查需要禁食固体食物24小时并接受镇静，同时需要能够操作熟练的医生将带有摄像头的软管插入直肠。在此过程中可能会出现并发症：有研究表明平均每一万次结肠镜检查中可能发生3次肠穿孔^[2]，有时需要再做一次手术修复。即使没有并发症，受检者也不能立即恢复。

粪便检测不涉及肠道准备或镇静，但需每年进行一次；相比之下，结肠镜检查在结果为阴性的情况下仅需每10年一次。Doubeni说，任何其他类型测试所检出的阳性结果都需要最终通过结肠镜检查来加以确认。而且粪便检测中的假阳性现象十分常见，FIT-DNA的假阳性率高达13%，而FIT的假阳性率高达5%。

发表于去年的一项研究^[3]发现，在FIT粪便检测呈阳性后没有进行后续结肠镜检查的人，其死亡的可能性是接受结肠镜检查的两倍。“在结直肠癌筛查中，不存在不做结肠镜就能获益的测试，”他说，“这一点很需要强调。”

建模分析显示，不同结直肠癌筛查类型带来的收益相近。由NCI资助的癌症干预和监测建模网络给出了最新的USPSTF报告^[4]，其中一项分析结果显示：通过结肠癌筛查所能从每千人中挽救的生命数量，从软式乙状结肠镜检查的24人到结肠镜检查的28人不等。“这些数字差不多在一个范围，” Dominitz说，“这里最大数量差是4个生命，对这4个人和他们的家人来说，这当然算是巨大的差别。但这些数字实际上非常相近，不存在某个比另一个有决定性的优势。”

对各类结肠癌筛查方法进行直接比较的临床试验表明，这些水平相近的成功率可能与受试者的依从性之间存在很大关系。结肠镜检查可能算得上是观察结肠中一切的最佳方法，但能接受结肠镜检查的人不多。在瑞典一项名为SCREESCO^[5]的临床试验中，被建议接受结肠镜检查的人中仅有35%实际接受了结肠镜检查，而FIT组中这一比例为55%。在西班牙一项名为COLONPREV的研究^[6]中，超过53000人被随机分为两组：一组被建议接受结肠镜检查，另一组被告知每两年接受一次FIT粪便筛查。10年后，结肠镜检查组发现了30例癌症，而FIT组则为33例，这主要是受试者的行为所导致的结果。结肠镜检查组中只有25%的人接受了筛查，而FIT组中这一比例为34%。

Dominitz正在与其他研究者共同领导一项研究，该研究直接比较了接受不同类型结肠癌筛查（每年一次的FIT检测或结肠镜检查）的50000名退伍军人在癌症结局上的差异。截至目前，该研究保持着高度的受试者依从性，且在接受结肠镜筛查的受试者中已发现其中46%患有癌前病变性质的息肉。在美国这是第一项此类研究，Dominitz说，而且它应能更明确地帮助人们决定如何筛查。他说：“这项研究更多是用来回答你面前病人问的，‘我想接受筛查，我该做什么？’这样的问题”。该研究的结果将于2028年公布。

目前寻求筛查指导的人，住在不同地区会得到不同的建议。加拿大和英国推荐接受基于粪便的筛查（加拿大和英国分别从50岁和60岁开始），而结肠镜检查主要在美国得到推行。

Bretthauer认为人们应利用自己所能获取的全部信息来做出他们自己的决定；他本人就选择结肠镜检查，但他也有一些在其他国家的同事基于同样的数据，却做出了不同的选择。

给人们提供选择的空间，似乎是在全年龄段人群中提高筛查率的关键。在一项研究中^[7]，被建议选择接受结肠镜检查或粪便检查的人中有69%最终接受了结肠癌筛查，而只被建议接受结肠镜检查的人中则仅有38%。“一项筛查要想取得成功，那它就必须对患者而言是可接受的”， Croswell说，而结肠镜检查常常令人难以忍受。“要让一根内镜卡在你的直肠上，这着实让人讨厌。人们可多半不喜欢这样。”此外，如果一个检查项目的成本太高或难以被安排实施，依从性也会受影响。

研究人员仍对有关证据持续关注以完善指南，但专家表示，对于结直肠癌来说，不论接受何种形式的筛查都比没有好。目前还不清楚哪种检测最佳，Dominitz说。但粪便检查、乙状结肠镜检查和结肠镜检查都有效，只要人们去做就行。“只有实际做了的筛查才能有用。”他说。

参考文献：

1. Bretthauer， M. N. Engl. J. Med. 387， 1547–1556 (2022).

2. Lin， J. S.， Perdue， L. A.， Henrikson， N. B.， Bean， S. I. & Blasi P. R. JAMA 325， 1978–1998 (2021).

3. Zorzi， M. et al. Gut 71， 561–567 (2022).

4. Knudsen， A. B. et al. JAMA 325， 1998–2011 (2021).

5. Forsberg， A. et al. Lancet Gastroenerol. Hepatol. 7， 513–521 (2022).

6. Quintero， E. et al. N. Engl. J. Med. 366， 697–706 (2012).

7. Inadomi， J. M. et al. JAMA Intern. Med. 172， 575–582 (2012).

原文以Colonoscopies save lives. Why did a trial suggest they might not?标题发表在2023年1月10日《自然》的新闻特写版块上

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Emily Sohn