8篇Science论文齐发：人类是从哪里来的？

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：周龙（浙江大学生命演化研究中心），原文标题：《国际灵长类基因组计划8篇Science齐上线！中国团队揭示灵长动物演化之谜》，题图来自：《超体》

人类，作为灵长类中的一员，一直关注着灵长类动物的起源和演化。这方面的研究不仅有助于回答人类的起源问题，也能让我们更多了解人类独特的身体结构特征是怎样演变的。随着分子生物学的发展，近年来我们已经有能力通过基因研究来回答相关的问题。

虽然非人类灵长类动物在生物学、演化学、药理学等领域中扮演着重要的角色，但仅有不到10%的非人类灵长类动物的参考基因组得到了测序和解读。测序进展缓慢，大大限制了我们对非人灵长类动物的基因组演化、适应性演化以及分子生物学方面的深入探究。

为了改善这样的状况，2018年，中外多个研究中心联合发起了灵长类基因组计划，旨在通过多学科交叉技术手段和团队合作，研究人类在内的灵长类物种的起源和分化过程，以及灵长类社会组织和各种生理特征的演化和遗传基础。此外，联盟还将研究灵长类遗传变异图谱及其对人类致病基因变异模式的影响。

灵长类基因组计划联盟成员：浙江大学生命演化研究中心张国捷教授团队、中国科学院昆明动物所吴东东研究员团队、西北大学生命科学学院齐晓光教授团队、云南大学生命科学学院于黎研究员团队、西班牙庞培法布拉大学联合演化生物学研究所Tomàs Marquès-Bonet教授团队、Illumina人工智能实验室、美国贝勒医学院人类基因组测序中心Jeffrey Rogers教授团队、丹麦奥胡斯大学Mikkel H. Schierup团队、德国莱布尼茨灵长类研究所Christian Roos教授团队。

随着灵长类基因组计划的逐步推进，这一情况得到了改观。近日，联盟成员在灵长类演化研究上取得重大进展，回答了一系列相关问题。主要成果于2023年6月2日以研究专刊的形式在学术期刊Science（《科学》）上发表8篇论文（其中有4篇是国内团队主力完成）。另有3篇卫星论文同日发表于Science Advances（《科学进展》）、Nature Ecology & Evolution（《自然-生态与演化》）等知名学术期刊。（注：发表于NEE的论文将于今日23点上线）

图/Science

在Science专刊的8篇论文中，题为“Phylogenomic analyses provide insights into primate evolution”（《基因组学分析提供了对灵长类演化的洞见》）的研究论文是一篇基础性的、重要的旗舰论文。它是由浙江大学生命演化研究中心张国捷教授团队联合昆明动物研究所吴东东教授团队、西北大学齐晓光教授团队和其他国内外合作者完成的。今天我们推出对这篇旗舰论文的清晰、系统的解读，以飨读者。

以下是正文：

灵长类动物有超过500个物种，分属于16科共79个属中。其中，原猴类（原猴亚目，Strepsirrhini）是比较原始的一类灵长类，它们分布在非洲、南亚和东亚，狐猴、懒猴和丛猴等属于这个类；而简鼻类（简鼻亚目，Haplorrhini）是现代灵长类的主体，分布在欧亚非大陆的狭鼻类（Catarrhini，含旧世界猴）和分布在美洲大陆的阔鼻类（Platyrrhini，新世界猴）都属于这个类群。

人类属于简鼻亚目中的狭鼻类，与黑猩猩、红毛猩猩、大猩猩等大猿的亲缘关系较近。如此丰富多样的灵长类动物是从何时起源的？它们的演化又受到过哪些影响？猴是怎么变为猿，猿又是怎么变为人的？……

基因组，这最本质的“史记”会告诉我们什么呢？

作为灵长类动物基因计划阶段性成果的重要组成部分，中国科研团队今日发表的旗舰论文研究了50个灵长类动物物种，跨越38个属和14个科，还囊括了以往研究中较少涉及的新世界猴和原猴。团队由此得到了27个新的高质量基因组数据，提供了更多、更准确的遗传信息。而这样的广泛覆盖可以提供更全面的数据，让我们更深入地了解灵长类动物的演化历程。

灵长类祖先出现在白垩纪界限附近

6550万年前的白垩纪末期，地球上发生了生物大灭绝，这是大家耳熟能详的事件——正是在那次事件中，地球霸主非鸟恐龙完全灭绝了。地球生态出现大动荡，“生于此，归于此，一鲸落，万物生”。那么，这次大灭绝事件是否也影响了灵长类动物的演化呢？

通过分析基因组数据和化石时间数据，研究人员推断了灵长动物各主要类群的演化时间，也推断出所有灵长类的最近共同祖先出现在大约6829万到6495万年前（图1）。这个时间距离白垩纪末期大灭绝事件非常近，即，大致位于白垩纪的界限附近。这意味着灵长类动物的演化可能受到了物种大灭绝事件的影响。

图1.灵长目演化树（点击看大图）。灵长类图片由Stephen D. Nash绘制（张国捷课题组和吴东东课题组合作供图）

再认识灵长类的染色体演化历程

通过重建灵长类的祖先核型演化（也就是染色体的变化）过程，研究团队观察到灵长类在染色体水平上的核型演化模式总体是保守的。这意味着，在不同谱系的灵长类动物之间，染色体大多数都保持了类似的结构和数量。不过也有例外：在人类中处于合并状态的8号染色体（8p+8q），在新世界猴中呈现的是两条断裂且独立的状态。

图2. 示意图：人类8号染色体在灵长类的起源过程的不同假说。（张国捷课题组供图）

在过去的研究中，由于数据不足，研究者们认为人类8号染色体对应的灵长类祖先的染色体应该是合并在一起的（8p+8q），是在新世界猴中发生了断裂事件，进而分化成两条新的染色体（见图2左）。这是一个长期被广泛接受的观点，但本次的研究发现，它可能是错误的。

由于这次的最新研究纳入了更多染色体级别的原猴物种，基因测序的组装质量非常高，就弥补了过去因数据不足而导致结果偏差。研究人员发现，人的8号染色体对应到原猴的两条染色体上。因此，可以推测，在狭鼻类出现后，类人猿下目祖先以及所有灵长类祖先中的两条染色体融合成了一条染色体，最终演变成人类8号染色体（见图2右）。这项研究所提供的证据校正了前人对灵长类染色体的融合断裂演化历程的推断。

灵长类大脑经历了快速演化

在漫长的演化过程中，灵长类动物大脑体积的变化非常显著。演化初期的原猴亚目和跗猴（也叫眼镜猴）脑容量非常有限；但随着时间的推移，新世界猴及旧世界猴的脑容量不断增大；当演化到大猿类和人类时，二者拥有了更大的脑容量（图三）。脑容量增大与这些动物的智力水平相关，同时也反映了它们在演化中适应环境的能力。

图3. 灵长类物种脑容量演化历程，以及此过程中基因组上的变化。大脑图像来自于密歇根州立大学的比较哺乳动物大脑收藏。（张国捷课题组和吴东东课题组合作供图）

研究团队发现，一些和大脑发育相关的基因在灵长类的演化历程中经历了正向选择，即，功能被特异性地强化了。若这些基因发生紊乱，往往会导致大脑产生疾病。例如，曾有实验研究发现，这些基因的突变会导致小鼠的大脑功能受损。

再以小头畸形为例。小头畸形是一种严重的人类神经系统缺陷，患者的脑容量因神经细胞的增殖受到干扰而变小。因此，可以推测，与小头畸形相关的基因有可能在灵长类脑容量扩张中发挥了作用。

此外，研究人员还发现很多基因在不同的灵长类支系中发生了正向选择，并由此推测，这些基因在灵长类脑容量扩张的演化过程中起了重要作用，特别在那些伴随着皮层折叠和脑容量显著增加的关键演化节点上意义重大。

与此同时，研究人员在非编码区域还发现，一些在哺乳动物中普遍高度保守且受到强烈选择的DNA序列，却在四个关键的灵长类演化节点（类人猿下目的祖先、狭鼻类祖先、大猿祖先和人类的祖先上）中发生了加速演化。这些落在大脑发育相关基因的调控区域的序列，表明了灵长类动物在漫长的演化过程中会通过调节基因表达不断地优化大脑。而且这种加速演化可能与灵长类动物的大脑发育和演化密不可分。

上述研究表明，灵长类动物在逐步演化成大脑更发达形态的历程中，是有很多基因和调控区域参与其中的。这些发现加深了我们对灵长类大脑演化的认识。

猿类的尾巴怎么会丢失？

如何区分猴与猿？最直观的就是看有没有尾巴。

大多数的哺乳动物都拥有独具特色、功能各异的尾巴，而对非猿的灵长类物种来说，尾巴能够帮助它们稳定身体、调整转向、控制速度，甚至可以作为社交工具。那猿类的祖先为何却失去了尾巴？这可能与一些特定的基因调控序列的突变有关。

在人猿共同祖先中，研究人员检测到了多个与非编码特异加速区域相关的基因，其中就有KIAA1217基因。在人类中，KIAA1217的突变会影响脊柱的正常发育，导致脊柱和尾椎畸形；而在小鼠中，这个基因的突变则会导致尾椎数量的减少。KIAA1217的特异加速演化区域落在推测的基因增强子区域（Encode数据库支持），并且与KIAA1217基因落在同一个拓扑结构关联域（TAD）中。诸多数据证明，这个特异加速演化区和KIAA1217有很强的交互作用，并可能调控了这个基因的表达（图四）。

图4.KIAA1217基因的调控区域在猿类中快速演化，可能导致了猿丢失尾巴。在图形下方可以看到快速进化区域与基因落在同一个TAD（图上三角形）中，暖色表示较强的相互作用。（张国捷课题组和吴东东课题组合作供图）

通过分析比较对应的遗传信息，可以看到，猿类在KIAA1217基因调控区域内的DNA序列和其他灵长类有很大不同。由此，研究人员推测这些区域的突变可能正是猿类失去尾巴的原因。尽管这一推测仍需进一步的研究和验证，但当前的发现已经提供了新的线索，帮助我们更好地理解猿类的演化史。

灵长类其他性状演化和基因组变化之间的联系

在跨越六千多万年的演化历程中，在这沧海桑田变化万千的地球上，灵长类动物经历着骨骼、体型和消化系统的不断变化，以适应不同的环境和食物。是的，除了大脑，这些方面的演化也对灵长类物种的适应性和生存能力有着重要的影响。

骨骼的变异是我们第一眼就能注意到的。不同的灵长类动物，体型差异巨大——鼠狐猴只有几十克，而大猩猩能超过200公斤。研究人员在大猿祖先的基因中发现了几个重要基因，推测它们可能影响了大猩猩体型的演化。其中一个是DUOX2基因，它参与了甲状腺激素的合成，这是一种对身体发育非常重要的激素。DUOX2基因变异能导致小鼠和熊猫的体型变小（见图5-a）。此外，还有一些基因参与了骨骼发育和体型大小的通路，比如TGF-beta、Wnt信号通路以及Hippo信号通路（见图5-c）。

在灵长类动物从陆栖发展为树栖生活的适应性演化过程中，骨发育相关的基因也扮演着特别重要的角色。研究发现，在灵长类祖先中，有四个与骨发育相关的基因（PIEZ01， EGFR， BMPER and NOTCH2）经历了正选择。而研究人员在长臂猿中也发现了四个正选择基因（LONP1， BRCA2， NEK1 and SLC25A24），这些基因的变异会影响骨骼长度。例如，NEK1基因的变异可能会影响前臂骨长，从而影响长臂猿产生独特的摆臂运动方式，以适应在树上活动和觅食（见图5-b）。

图5. 灵长目基因组演化特征与表型特征之间的关联。（张国捷课题组和吴东东课题组合作供图）

除了体型、骨骼的差异，不同灵长类动物还有不同的饮食习惯。有些是杂食动物，有些则以树叶为主。叶食性的疣猴已经演化出了独特的前肠和消化系统。它们的消化系统不仅可以吸收营养，还能应对毒素。一些关键的消化基因演化成更加适应这种特殊饮食的状态。

例如，ACADM基因编码Acyl-CoA脱氢酶，可以帮助代谢脂肪酸，疣猴在这个基因上发生的变化能提高其消化脂肪酸的能力。NOX1基因，在小鼠结肠里被证明可以调节微生物平衡，疣猴里累积的变异可以进一步帮助它们调节体内的微生物，帮助它们更好地消化叶子。它们的肠道还可以通过微生物发酵来产生短链挥发性脂肪酸，从而为机体提供更多的能量。

总结

本项研究通过加入27个新的高质量基因组数据，填补了过去研究中数据不足的缺陷，使研究者能够更全面深入地了解灵长类动物的演化历程。研究人员通过重构灵长类动物的核型演化历程，重塑了人类8号染色体起源历程。此外，研究还揭示了灵长类动物在骨骼、体型、消化系统和大脑演化方面的变化机制，对其适应性和生存能力产生重要影响。这些研究成果为我们更好地了解人类起源和灵长类演化提供了有力的基础。

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：周龙（浙江大学生命演化研究中心）