“内卷”的免疫治疗赛道，其实远未饱和？

本文来自微信公众号：医曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：林药师，原文标题：《“K药”启示录：中国PD-1下一个爆点在哪里？》，题图来自：视觉中国

中国PD-1赛道当前竞争格局，我们在《2023年了，PD-1还值得关注吗？》中进行了复盘。PD-1赛道看似极致内卷，实则依然有着很高天花板，远未达到所谓的饱和程度。 

默沙东的Keytruda（K药）是目前全球PD-1赛道的绝对龙头，其2022年共为母公司创造209.37亿美元的营收，成为全球销售额第三高的明星药物。不过，K药却并非生而为王，它实则在刚上市的前三年始终被BMS的Opdivo（O药）所压制，直至2018年才逆势反超。

为了进一步向投资者阐述中国PD-1赛道的潜在空间，我们将通过全面复盘“龙头”药物K药的发展，以此来揭示当下中国PD-1抑制剂的发展阶段和未来的机遇。

O药为何被K药反超？

既然我们以K药作为研究范本，那么其究竟是如何完成逆袭反超O药就显得至关重要，这也是我们本篇研究的切入点。

O药与K药均是在2014年获批上市的，在这两款药物刚上市的三年中，O药始终领先K药，尤其是2016年，它的营收规模一度是K药的2.69倍。然而，到了2018年，K药却率先突破70亿美元的营收大关，成功实现对于O药的反超。

图：K药与O药营收变化，来源：锦缎研究院

之所以K药能够反超O药，最核心的原因是顺利赢下了关键适应症非小细胞肺癌（NSCLC）的争夺战。肺癌是发病率最高的癌症，而NSCLC（包含鳞状NSCLC和非鳞NSCLC两大类）又占肺癌总数的85%，拥有庞大的患者集群，全球每年新发患者数超200万。尽管此前K药和O药均已获批NSCLC适应症，但一线疗法（首次的治疗方案）与后线疗法之间还是存在极大区别的，因此这也成为两款PD-1抑制剂竞争的核心战场。

在当时，O药有着充足的竞争优势，上市三年它已经拿下11项适应症，而K药则仅依靠2017年的适应症爆发才勉强达到10项，早期适应症数量的优势让O药在与K药的争夺中处处占得先机。基于这样的背景，O药与K药在2018年同时瞄准了NSCLC的一线疗法。

细节决定成败，这句话在两款PD-1抑制剂身上得到了精准的验证。PD-1抑制剂虽然有神奇疗效，但应答率较低，因此患者的PD-L1表达（PD-1受体的表达能力）就成为鉴别PD-1抑制剂是否会有效的关键标志物。

PD-L1表达这个生物标志物的效用最初是在2010年O药的第一次临床实验中被发现的，但O药却并没有对这项指标充分重视。O药后续的二线非鳞NSCLC的临床试验中，并没有限制患者的PD-L1表达，因此在进入关键的一线疗法时也同样没有筛选患者PD-L1表达。反观K药，则对PD-L1表达高度关注，并将其严格地设定到一线临床中。

对于PD-L1表达的筛选，促使K药的临床选择的患者更精确，不过这样做患者入组的时候较为麻烦。O药虽然患者入组较快，但包含了较多应答低的患者，最终导致临床惨败，而K药顺利在2018年拿下了NSCLC的一线疗法。

图：O药与K药适应症获批进展及营收，来源：锦缎研究院

经此一役，成功拿下关键适应症一线NSCLC的K药火力全开，2019～2021的三年又集中拿下了大量的新适应症，而O药则因一线NSCLC的失败而放慢脚步，其2019年甚至没有一个适应症获批，到2020年才终于获批NSCLC一线疗法的适应症。

通过K药反超O药这一案例，投资者不难发现，对于相处同一赛道的PD-1抑制剂，产品营收的增长与适应症的扩增呈明显正相关的关系。能够拿下怎样的适应症布局，或将影响一款PD-1抑制剂的营收天花板。

国产PD-1适应症布局概览

中国企业向来是善于学习的，国内PD-1药物适应症的布局方向就充分证明了这一点。

无论是O药还是K药，它们第一个获批的适应症都是黑色素瘤，但国内PD-1药物却并没有将黑色素瘤作为核心适应症，反而深度聚焦肺癌这个大癌种。这么做本无可厚非，因为K药正是依靠NSCLC适应症的胜利才成为药王的，但当产业中所有人都将目光聚焦在肺癌之上，反而造成了这一热门癌种的过度竞争。

截至目前，非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC两大适应分别已经有5款和6款国产PD-（L）1药物上市，再加上几款海外产品，使得NSCLC适应症的竞争异常惨烈，同样的情况还出现在霍奇金淋巴瘤、MSI-H实体瘤、食管鳞癌和鼻咽癌之上。国内之所以说PD-1抑制剂极致内卷，其核心原因正在于各家产品布局的适应症差异性有限，导致热门适应症十分拥挤。

图：国内PD-1抑制剂适应症布局，来源：锦缎研究院

相对的，黑色素瘤、尿路上皮瘤、胃癌及胃食管结合部腺癌、肝细胞、小细胞肺癌则布局的企业较少，因此这些适应症显然更有机会带来业绩增量。如何做好PD-1抑制剂适应症的差异化布局，显然已经成为各家药企最应该关注的核心议题。

纵观已经上市的11款国产PD-1抑制剂产品，只有百济神州的替雷利珠单抗拥有3项差异化适应症，而君实生物和信达生物则分别拥有2项差异化适应症，恒瑞医药、复宏汉霖、乐普生物分别仅拥有1项差异化适应症。

差异化适应症不能等同于营收规模，并不是拥有了差异化的适应症就一定会取得业绩的增长，但无疑拥有更多差异化适应症的产品将遭遇更小的竞争压力。在国内PD-1赛道极致内卷的情况下，适应症的差异化布局有望成为观测PD-1抑制剂潜力的最佳切口。

尽管国内的PD-1抑制剂们正在努力扩大适应症，但若与行业龙头K药进行对照，就会发现单就PD-1这个产品而言，目前国内药企所挖掘的潜力可能不到默沙东的一半。

中国PD-1的下一个爆点

我们始终认为，PD-1抑制剂现阶段的内卷，仅是特定时期出现的特定情况，随着这些产品新适应症的不断拓展，PD-1赛道的整体竞争压力也将逐渐降低。

过去两年，PD-1抑制剂的集中释放更像是中国创新药短期“过度”繁荣的假象。那时候资本市场对于国内创新药的理解还并不透彻，一个好的故事就能融到一大笔钱，而在当时“广谱抗癌药”PD-1抑制剂无疑就是最佳的故事脚本。

大量热钱涌入后，K药的“成功之钥”NSCLC适应症无疑就成为各家追随药企主攻的方向，这也是为何赛道高度拥挤的原因。不过，伴随创新药融资热度的消退和国内PD-1龙头药物的跑出，国内PD-1药企间的竞争力已经开始拉开距离，没有证明过自身的小型药企很难再获得融资，这注定将促使未来PD-1抑制剂新适应症的竞争力度将逐渐减弱。

基于这一逻辑，中国PD-1的下一个爆点很可能将出现在尚未获批的新适应症中，谁能提早抢下这些适应症，就有望从拥挤的PD-1红海中突出重围。截至当下，K药获批而国内产品暂未获批的癌种共有十二项之多，谁能填补这些空白，就能抢占更大的市场。

图：K药的“空白”适应症，来源：锦缎研究院

根据中国医学杂志披露的数据，2022年中国新增患者数居前的十大类癌症分别为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈癌。这其中，国内PD-1药物在肺癌、食管癌布局泛滥，胃癌、肝癌也有少量玩家布局，而结直肠癌、子宫颈癌则依然是一片蓝海。

图：中国癌症新增患者数，来源：中金公司

通过两篇文章的分析，相信投资者已经对于国内PD-1抑制剂有了大致了解。这个赛道并非是一个单纯内卷的问题，更多的问题出现在各家药企适应症布局的不均衡，这体现了资本涌入后的浮躁。

医药产业的研发必须有一颗“仁心”，只有切实以解决患者实际问题为切入点才能窥探到其中的机会，盲目的跟风投资是必然会在这个赛道中栽跟头的。对于中国PD-1赛道，我们认为它依然是一个优质赛道，但后续各产品的竞争力将不再表现为研发速度，而是适应症的差异化布局策略之上。

简而言之，中国PD-1赛道正在愈发成熟化和精细化，投机者将逐渐出局，龙头玩家的护城河优势将逐渐显现。内卷，只是现阶段的表象，在预期从过热回归理性的过程中，需要消耗大量的时间和耐心，但这并不会改变PD-1抑制剂“黄金赛道”的定位。

本文来自微信公众号：医曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：林药师