你的肠和肾，都有自己的“高清地图”了

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），药明康德内容团队编辑，原文标题：《〈自然〉重磅封面专题：人体三大器官，最新参考细胞图谱出炉》，题图来自：视觉中国

今日，顶尖学术期刊《自然》上线了最新一批论文，其中有三篇介绍了人类生物分子图谱计划（Human BioMolecular Atlas Program，简称HuBMAP）取得的首批进展，多个科研团队分别带来了人体肠道、肾脏和母胎界面（胎盘及其周围母体组织）的参考细胞图谱。

▲通过不同的测序和成像方法构建出了三种人体器官的单细胞组织图谱（图片来源：参考资料[1]）

根据论文的介绍，HuBMAP项目自2018年启动，由美国国立卫生研究所（NIH）共同基金资助开发，联合了全球400多名不同领域的专家，包括分子和细胞生物学家、计算生物学家、测量专家、临床医生、软件工程师、数据信息科学家等，基于团队科学的方法，运用前沿的单细胞组学技术和成像方法，“以前所未有的规模和单细胞分辨率”描述人体的主要结构和器官，构建健康组织的细胞三维图谱。

▲HuBMAP项目包括采集和组织测绘，数据分析和可视化、开发平台供用户使用数据（图片来源：参考资料[5]）

此次，除了《自然》杂志上线的三篇论文外，《自然》旗下子刊和《细胞报告》（Cell Reports）杂志还同时发表了该项目的另外六篇论文，是HuBMAP项目五年来的一次集中成果展示。《自然》杂志指出，这些工作揭示了各类型细胞排列以及它们与人体不同组织和器官相互作用的新信息，是研究人体生物学和疾病的宝贵资源。

在其中一篇《自然》论文中，由斯坦福大学医学院领衔的团队研究了人体肠道。用团队负责人Michael Snyder教授的话说，这是人体肠道的第一张单细胞分辨率空间地图。

这份肠道地图与我们的社区地图有点类似。社区由数量不等的街道、餐馆、公寓等组成，而肠道也有复杂的结构和各种各样的功能，不仅消化食物，还能吸收营养、调节免疫应答等。

作者分析了9名个体的8个肠道部位，主要通过成像方法构建图谱，简单来说就是通过荧光抗体反复染色和清洗组织进行成像，以不同颜色“描绘”或“标记”特定细胞，同时结合单核RNA测序、分析染色质开放区域等确认细胞细节。最终，根据每种细胞类型的相对丰度确定了肠道组织20个不同的“细胞邻区”（neighbourhood，即围绕特定细胞的细胞群）。

▲人类肠道中的细胞，每种颜色对应一种特定分子，标记一种细胞类型或结构（图片来源：参考资料[7]；Credit：Stanford Medicine/Snyder lab/Nolan lab/Greenleaf lab）

他们发现，在长度超过9米的肠道中，从接近胃部到接近直肠，不同位置的细胞组成发生了剧烈变化。例如，结肠末端区域，围绕平滑肌细胞的细胞群更常见，而免疫细胞为主的细胞群变少。

研究者指出，这一图谱描述了肠道的细胞组成、调控和组织的复杂性，可以作为健康肠道的参考，用来比较肠易激综合症、早期结肠癌等各种消化道疾病的样本。

在这项研究中，作者已经有了一些有趣的发现。例如，较肥胖的个体中，一种名为M1巨噬细胞的免疫细胞数量大大增加，这种细胞与炎症相关。尽管样本捐献者没有消化道疾病史，但巨噬细胞的增加可能是疾病前过程的一个指标。

另一篇《自然》论文中，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）、圣路易斯华盛顿大学医学院等多个研究机构的科研人员合作，构建了迄今为止最大、最全面的人类肾脏单细胞图谱。

这份图谱包括45名健康供体的肾脏数据，以及48名肾病患者的样本。通过比较健康肾脏、急性肾损伤和慢性肾病肾脏的细胞类型，有助于更好地理解急性肾损伤后什么情况下能恢复、什么情况下却会发展为慢性肾病、肾衰竭。

▲构建人类肾脏细胞图谱的研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

研究作者基于空间转录组学绘制了肾脏51种主要细胞类型的高分辨率分布图谱，比过去已知的肾脏细胞类型多了近二十种。他们还发现，其中有28种细胞类型在急性肾损伤或疾病时发生状态改变。肾脏细胞受损后通常会进入修复状态，复制新的细胞并释放信号招募免疫细胞和成纤维细胞，促使受损部位愈合。之后，它们恢复到正常细胞状态。

但研究人员发现，发生类型改变的细胞不能恢复原有状态，而是持续停留在修复状态，进而驱动炎症和纤维化的发生，导致肾功能不可逆转的降低。图谱显示，这些类型改变的细胞位于肾小球的两个区域，其中一个区域与过去小鼠研究中的发现一致，即近端小管；但另一个区域升支粗段则是此次新发现的。

研究人员指出，过去急性肾损伤和慢性肾病常被认为是单一的疾病，通过这份肾脏细胞图谱，能够更好地识别不同根源的疾病亚群，为将来的个体化疗法提供基础。

第三篇论文中，HuBMAP项目的研究团队则将目光聚焦在了一个临时器官：胎盘。

胎盘是连接母亲和胎儿的桥梁，母体与胎盘细胞共同为胎儿提供生命支持。胎盘形成过程中，胎盘细胞会逐渐侵入母体的子宫壁，重塑母体的子宫动脉，以便为胎儿供血。子宫动脉重塑是成功妊娠的关键事件。

▲子宫内的人类胚胎示意图，浅粉色为妊娠早期母胎界面的子宫螺旋动脉，到妊娠晚期子宫动脉被重塑，融合了胎盘细胞（图片来源：参考资料[3]）

研究团队对66例胎盘样本的50万个细胞和588条子宫螺旋动脉进行了细胞蛋白质标记和追踪分析，对孕早期的动脉重塑变化做出了迄今为止最详细的描述，用研究者的话说，就像为动脉重塑制作了一部“定格电影”。研究人员确定了每个阶段存在哪些类型的母体免疫细胞，以及胎盘滋养细胞的确切位置。

这份人体胎盘图谱还描述了胎盘和母体免疫细胞之间错综复杂的相互作用。母体免疫细胞在动脉及其周围区域发挥着监控作用。在妊娠早期，大约6~8周，母体免疫细胞通常更容易攻击外来细胞；到了妊娠16~20周，它们就会缓和下来，进入一种更宽容的状态。

论文通讯作者之一、斯坦福大学的Michael Angelo教授指出：“光看免疫细胞的组成就可以作为可靠的时钟。如果我们采集了一个样本，但不知道它来自哪个妊娠阶段，根据免疫细胞的类型，就能猜测出19天内的胎龄。”

不难理解，这些新发现将有助于解释和治疗某些类型的不孕症，因为一些流产的发生是因为免疫系统未能充分容纳胎盘发育。

但除此之外，关于母胎界面的认识还有望促进器官移植、癌症治疗等领域的发展。研究人员指出，观察妊娠背景下的免疫系统的耐受性，我们可能会找到更好的方法来处理器官移植中的长期耐受性问题。而免疫系统“容忍”胎盘侵入，这种灵活性可能被肿瘤利用，与某些癌症的发展有相通之处。

▲HuBMAP项目系列成果登上本期《自然》封面（图片来源：《自然》官网；封面图：Heidi Schlehlein）

英国惠康桑格研究所的专家在《自然》同期发表评论指出，此次公布的一系列成果是HuBMAP项目迈出的关键一步，提供了生成细胞图谱的标准化方法。

除了人体肠道、肾脏和母胎界面外，HuBMAP项目还将继续采集、分析和可视化其他一些健康人体器官的细胞组织数据，包括膀胱、眼睛、女性生殖器官、心脏、膝关节、肺、淋巴结、胰腺、脾和胸腺。此外，项目组也在继续开发新的工具和技术，用于构建新的人体参考图谱。

根据HuBMAP项目的设想，未来，生物医学界的研究者可以使用这些健康组织的三维功能图谱作为参考，与疾病样本进行比较，了解疾病如何在人体特定部位发生，为疾病的早期发现和早期治疗提供重要洞见，对生物医学领域产生变革。

参考资料

[1] John W. Hickey et al.， (2023) Organization of the human intestine at single-cell resolution. Nature. Doi: 10.1038/s41586-023-05915-x

[2] Blue B. Lake et al.， (2023) An atlas of healthy and injured cell states and niches in the human kidney. Nature Doi: 10.1038/s41586-023-05769-3

[3] Shirley Greenbaum et al.， (2023) A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface. Nature Doi: 10.1038/s41586-023-06298-9

[4] Roser Vento-Tormo & Roser Vilarrasa-Blasi. (2023) Reference maps forthe human body. Nature Doi: 10.1038/s41586-019-1629-x

[5] HuBMAP Consortium (2019) The human body at cellular resolution: the NIH Human Biomolecular Atlas Program. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1629-x

[6] Collection of Articles Reports Advances in Building Cellular Organization Maps of the Human Body. Retrieved July 20， 2023 from https://hubmapconsortium.org

[7] It’s a beautiful day in the intestinal neighborhood. Retrieved July 19， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/995718

[8] Stanford Medicine researchers map morphing placenta. Retrieved July 19， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/995715

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