人类有145个外来基因，为何基因可以跨物种转移？

没有一个物种是一座孤岛。当人类的祖先在远古大陆上闯荡之时，他们与许多物种擦肩而过，而它们也在人类的基因上留下了印记，并最终成为了人类基因中的幽灵，静静描述着那段历史。在多年以后，科学家蓦然发现，人类已携带了145个外来基因。这些基因约8%来自于病毒，约2%来自于古人类（如尼安德特人或者丹尼索瓦人），还有一些来自于细菌、真菌或者动植物等^[1]。

什么是基因水平转移（HGT）？

相比于人类，微生物界的“礼尚往来”显得更为频繁。在地球还未被人类等高等生物占领时，微生物才是地球的主宰。那时的生存环境大多比较恶劣，许多微生物生活在火山口、热泉等地方，所以生存下来才是头等大事。于是不同微生物之间也会通过交换更“有用”的基因而让自己更好地适应不同的环境，从而生存下来。

虽然这些微生物之间是八竿子打不着的亲戚，但它们的部分基因的确跨越了物种的屏障，从一种微生物成功地转移到了另一种微生物的基因组中。这就是“基因水平转移” （Horizontal Gene Transfer,  HGT）现象，是与遗传学中备受关注的“基因垂直传递”（遗传物质由父母带给子代）相对立的一个概念^[2]。也就是说，即使在有生殖隔离的物种间，它们也有机会得到这种来自于隔壁邻居家的“基因小礼物”。

随着对基因研究的深入，科学家已经发现了许多基因水平转移的例子，无论在动物还是在植物中都有发生。例如生活在极地的两种不同的鱼类鲱鱼和胡瓜鱼，它们“共享”编码完全相同的防冻蛋白——防止它们的血液和组织在极地的水域中冻结^[3]。

另外，在马达加斯加的热带雨林中，生物学家还惊奇地发现，当地青蛙的基因组中，有一种叫作“BovB”的基因似乎源自于蛇（参见《马达加斯加的“转基因工厂”：青蛙为什么有了蛇的基因？》）^[4]。随着基因水平转移的例子越来越多，科学家更加对这一现象背后的机制感到困惑：这些基因是如何在不同的物种之间“跳跃”的？

小线虫中的大发现

最近，来自奥地利科学院分子生物技术研究所Alejandro Burga实验室的研究人员当场抓住了一个HGT事件，他们在线虫中观察到了一个刚刚发生“跳跃”的基因，并找到了帮助基因跳跃的载体“Mavericks”。Mavericks在各种动物中都有被检测到，包括无脊椎动物和脊椎动物，它们具有许多病毒基因才有的特征。考虑到这些性质，生物学家怀疑 Mavericks 以及类似的遗传因子，可能在生命演化中促成了基因水平转移。这一研究结果发表在2023年6月30日的Science期刊上，论文标题为“Virus-like transposons cross the species barrier and drive the evolution of genetic incompatibilities” ^[5]。

科学家发现这一现象“纯属偶然”。2021年，该团队的研究生Israel Campo Bes在研究线虫C.briggsae时，偶然发现这种线虫与另一种线虫C.plicata有一个几乎完全相同的基因，它们的相似度惊人，核苷酸相似度接近97%。看起来就像是一只线虫复制了它的基因，并以某种方式将它们粘贴到另一只线虫的基因组中。这一发现之所以惊人是因为C.briggsae和C.plicata是两种存在生殖隔离的物种。它们的基因组之间的巨大差异相当于人类和鱼类的基因组之间的区别。然而它们居然有着一个几乎相同的基因，这清楚地显示出这是近期发生的HGT事件。

这一发现也震惊了实验室的分子遗传学家Alejandro Burga，为了找出这一“共享”基因的起源，Burga和他的团队决定检查这些“共享”基因周围的DNA。最终他们在这个基因的周围发现了重复的序列，这是转座子的特征。转座子是一种能在基因组内移动的遗传因子，能够通过复制自己，将自己的拷贝插入到基因的不同位置。另外，他们还发现了一些病毒基因的残留物：一个能够表达出病毒外壳蛋白质的基因、一个能够促进病毒复制的基因以及一个用于将病毒DNA整合入宿主基因组中的“胶水”基因。这些发现表明被转移的基因镶嵌在一组类似病毒的基因和一个转座子中，而这些基因被认为是Mavericks的一部分。

不仅如此，在另一种线虫中的Mavericks还拥有一个额外的基因，它可表达出一种叫作融合素（fusogen）的蛋白质，它能够将病毒与细胞的膜结构融合，并将病毒基因组转移到细胞中。没有融合素，病毒（特别是包膜病毒）就没有办法转移它的基因。这种蛋白质的存在，强有力地表明 Mavericks 能够生成类似病毒的颗粒，并侵入到不同类型的细胞中。

随后，Burga的团队迅速检索了线虫的基因数据库，很快他们就发现，这不是孤立的基因水平转移，他们找到了很多其他基因嵌入在Mavericks中的例子。在跨越 10 多个属的 100 多种线虫基因组中，有两个基因经常被Mavericks当作“货物”收走，并在不同物种之间广泛传递。从北美到印度，再到南非一公里深的金矿中，完整和不完整的遗传因子渗透到了全球不同地区的线虫种群中。

尽管这些间接证据强有力地表明Mavericks促成了线虫物种之间的基因水平转移，但生物学家还没有亲眼目睹它们的行动。因此下一步研究的重点，就是要找到一种方法，让我们能在显微镜下观察到Mavericks产生类似病毒颗粒的过程，观测到基因“跳跃”的每一帧画面。

类似病毒的转座子Maverick能够作为水平基因转移（HGT）载体。图源：IMBA-IMP Graphics

从“跳跃”得到的启发

这种基因“跳跃”机制的发现重塑了我们对生物演化的认识。Mavericks是一类古老且碎片化的跳跃基因，在原生生物、真菌和动物（包括人类）的基因组中普遍存在。最初人们认为这些巨大的移动元素是无效的、已经过时的基因突变的遗迹。但后来的研究表明Mavericks可以被重新激活，并且它们可以在某些原生物种之间介导水平基因转移^[6]。然而到目前为止，在多细胞动物中还没有完整的Mavericks被详细研究过。这一次，线虫为我们提供了一个难得的机会，并且线虫不只是生物实验的模式动物，许多线虫是能够感染农作物和牲畜的寄生虫。如果我们能更清楚地掌握Mavericks的工作原理，也许我们就能利用它将特定致病基因引入寄生虫中，以此达到防控寄生虫的目的。

此外，这一发现也表明Mavericks可以携带某些抗病毒和抗菌的基因，这也提示它可能用于开发新的药物或疫苗，或将其打造成一种基因转移的工具，用于基因治疗和基因编辑等应用。

通过Mavericks或者其他遗传因子进行基因水平转移的现象在自然界还有很多。这些基因的水平转移会影响到物种遗传的多样性和适应性，从而导致新物种的形成或物种的灭绝。为了保护物种多样性，真正理解生物演化规律，我们也需要更多地了解这些能够帮助基因在物种间跳跃的载体。

参考文献

[1]Crisp A， Boschetti C， Perry M， Tunnacliffe A， Micklem G. Expression of multiple horizontally acquired genes is a hallmark of both vertebrate and invertebrate genomes. Genome Biol. 2015 Mar 13;16(1):50.

[2]Nakamura Y， Itoh T， Matsuda H， Gojobori T. Biased biological functions of horizontally transferred genes in prokaryotic genomes. Nat Genet. 2004 Jul;36(7):760-6.

[3]Graham LA， Davies PL. Horizontal Gene Transfer in Vertebrates: A Fishy Tale. Trends Genet. 2021 Jun;37(6):501-503.[4]Kambayashi C， Kakehashi R， Sato Y， Mizuno H， Tanabe H， Rakotoarison A， Künzel S， Furuno N， Ohshima K， Kumazawa Y， Nagy ZT， Mori A， Allison A， Donnellan SC， Ota H， Hoso M， Yanagida T， Sato H， Vences M， Kurabayashi A. Geography-Dependent Horizontal Gene Transfer from Vertebrate Predators to Their Prey. Mol Biol Evol. 2022 Apr 10;39(4):msac052.

[5]Widen SA， Bes IC， Koreshova A， Pliota P， Krogull D， Burga A. Virus-like transposons cross the species barrier and drive the evolution of genetic incompatibilities. Science. 2023 Jun 30;380(6652):eade0705.

[6]Barreat JGN， Katzourakis A. Phylogenomics of the Maverick Virus-Like Mobile Genetic Elements of Vertebrates. Mol Biol Evol. 2021 May 4;38(5):1731-1743.

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：顾舒晨（浙江大学生命科学研究院）