国内首个宫颈癌疫苗希瑞适今天正式上市，大陆为此等了11年

2017年7月31日，国内首个宫颈癌疫苗由葛兰素史克（GSK）研发的希瑞适（HPV疫苗16型和18型）正式上市。此次获批的HPV为二价疫苗，“在中国内地注册用于9到25岁女性接种，采用3剂免疫接种程序。”

2016年7月18日，GSK宣布希瑞适获CFDA上市批准，成为我国首个获批的预防宫颈癌HPV（人乳头瘤病毒）疫苗。现在，它终于在国内上市。

目前全球上市的HPV疫苗分为三类，分别是2价、4价和9价——

GSK获批的希瑞适，即为针对这两种病毒类型的HPV疫苗，称为2价疫苗；

4价为默沙东生产的能预防HPV6、11、16、18四型的佳达修；

2014年，默沙东在4价基础上新增了31、33、45、52和58五种HPV病毒亚型，推出了9价疫苗“佳达修9”。

2017年6月20日，新华社报道称，国家食品药品监督管理总局批准全球首个四价预防宫颈癌疫苗——对HPV病毒4种变异体（HPV6、11、16、18）均有免疫作用的疫苗——四价HPV疫苗在国内上市。

截至2017年第一季度，四价HPV疫苗全球接种量超过2.27亿剂次。

关于宫颈癌

宫颈癌是由高危型HPV（人乳头状瘤病毒）病毒的持续感染引起，是一种常见的女性癌症，发病率仅次于乳腺癌。

宫颈癌是中国15岁至44岁女性中的第二大高发癌症，每年约有13万新发病例。中国宫颈癌病例占全球的28%以上。在全球范围内，平均每分钟即检查出一例新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。

研究表明，共有14种HPV类型列为“高风险”，会导致几乎所有宫颈癌。其中，HPV11和HPV6与尖锐湿疣关系较大，两种风险最高的病毒株HPV-16型和HPV-18型可导致约70%的宫颈癌病例。

研究表明，在人的一生之中，80%以上的男性和女性会在某个阶段感染上HPV，在被感染的女性中，98%的人会自动击退这种病毒，只有2%的感染者会发展成癌症。

每年，世界约有50万女性被诊断为宫颈癌，其中25万多人死亡。HPV主要通过性接触传播，因此，只要有性行为，就有HPV感染风险，接种HPV疫苗是最有效方法。

今天上午，知名健康博主“远离中医药”在微博感慨道：“HPV疫苗早在2006年就获美FDA批准上市，也同时向CFDA申请，为‘保护国产疫苗’硬是拖着，一拖就是十年，一代女性本可以得到HPV疫苗保护的...现中国每年8万女性因宫颈癌去世，15万新增病例；拖十年的结果是这代女性‘未来38万新发病例和21万死亡病例’。”

HPV疫苗的前世今生，需要感谢两个人

关于HPV疫苗的诞生，我们应该感谢两个人——澳大利亚科学家伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）博士和中国科学家周健博士。

微信公众号“知识分子”发表于2017年7月19日的那篇《请记住中国科学家周健：宫颈癌疫苗共同发明人》详细的描述了HPV疫苗的前世今生。

1980年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Zur Hausen）证实，宫颈癌是由HPV感染所致。2008年，豪森因此发现获诺贝尔生理学或医学奖。

宫颈癌疫苗共同发明人：中国科学家周健

1988年，周健在北京医科大学生物化学研究所做博士后，同年，周健申到位于剑桥大学的英国帝国癌症研究基金会(ICRF)的肿瘤和病毒实验室作研究，并成为国际HPV研究先驱Lionel Crawford教授接收的第一位中国研究员。

1989年，Crawford给了周健的妻子孙小依一个访问学者职位，在周健到剑桥后10个月，夫妻俩人团聚，孙小依成为周健的助手。

在剑桥，俩人被称为“神奇的手指”。

孙小依接受采访时说：“那时周健刚起步，我专心做他的助手。我们性格互补，他很有创造性、主意多，我比较有条理性、手巧，做细胞培养从未污染过，给我的任务我都能细心完成。我们不但在生活中互相理解，而且在实验室里也配合默契，他只要朝哪里看一眼，我就知道他需要什么东西，同事都说我们俩配合得天衣无缝。”

1989年，澳大利亚昆士兰大学免疫学家伊恩·弗雷泽教授来到剑桥度学术休假年。弗雷泽和周健在相邻的两个实验室工作，然后就彼此认识了。他们常常在喝咖啡时间相遇，并谈论彼此间如何合作来实现并验证一些新的设想。

澳大利亚昆士兰大学免疫学家伊恩·弗雷泽教授

1990年，在弗雷泽准备回澳大利亚时，周健夫妇接受了他的热情邀请来到昆士兰大学的免疫学实验室，继续共同研究HPV。

周健擅长克隆基因并在细胞中将它们表达出来，他试图通过重组DNA技术做出这种病毒的外壳。他的想法是要制造出外表类似HPV但内核不含病毒DNA的病毒样颗粒，但努力了6个月一无所获。

1990年年底的一个夜晚，周健在和孙小依散步时突然说：“已经有表达和纯化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒壳膜的主要构成）蛋白，何不把这两个蛋白放在组织液里，看看它们能否合成病毒样颗粒？”

孙小依当时就嘲笑他：哪有这种可能，将两个东西放在一起就行了？如果这么简单，别人早就看到病毒颗粒了，还能轮到我们吗？

 

后来在丈夫的第二次催促下，孙小依抱着试一试的心态，将两个现存的HPV晚期蛋白放在试管里，“加一点这个，加一点那个，好像幼儿园小朋友做游戏一样，就这么简单。”

 

大约过了两个星期后，两人将合成好的东西拿到电子显微镜下观察，“一看，我们俩都傻眼了，真的是一个病毒颗粒合成了，我们实实在在地看到一个体外合成的病毒颗粒！这真是惊喜的一刻。”

弗雷泽说：“我清楚地记得1990年年底那个特别的日子，我们第一次看见了这张病毒样颗粒的图片，当时我们就知道，如果有某种东西可以制成疫苗，那么就应该是它！”

 

作为一名免疫学家，弗雷泽更关心的是疫苗和免疫学，他们终于证实病毒样颗粒能够激发免疫反应。两人的第一篇论文发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上，论文中详细介绍了制造病毒样颗粒的实验细节。

令人悲痛的是，1999年，周健回中国进行学术访问，1999年3月9日，周健因为感染性休克病重。3月10日，当孙小依带着周健的母亲和儿子从澳大利亚赶到杭州时，他却永远闭上了眼睛。

7年后。2006年8月28日，伊恩·弗雷泽教授在澳大利亚为一对少年姐妹注射了世界第一例HPV疫苗。

2006年8月28日下午，在澳大利亚昆士兰州的亚历山大医院，伊恩·弗雷泽教授为一对昆士兰少年姐妹接种了世界第一支宫颈癌疫苗。

澳大利亚是第一个批准这种疫苗使用的国家。2006年，默克制药公司和葛兰素史克制药公司生产的两种宫颈癌疫苗面世，一年之内，包括澳大利亚、美国、英国、加拿大等80个国家先后批准了这种疫苗的使用。

2008年5月，人民卫生出版社出版周健纪念文集《英才济苍生——宫颈癌疫苗发明者周健博士》，时任澳大利亚总理为本书作序，他写道：“周健是一位无私奉献、才华出众的科学家。他和2006年度荣获澳大利亚杰出人物称号的伊恩·弗雷泽教授一起，发明了世界上第一支预防宫颈癌的疫苗。感谢周健博士的研究成果，使全世界千百万妇女包括200万以上的澳大利亚妇女得以受益。因为她们接种了疫苗以预防宫颈癌——全世界妇女第二种最常见的癌症。”

2015年，周健和伊恩·弗雷泽博士获“欧洲发明奖”。

伊恩·弗雷泽教授说：“这是中国和澳大利亚共同为全球公共卫生作出的贡献。”

然而……

然而，这个让我们等了11年才上市的二价HPV疫苗，已经在美国退市。

根据《21世纪经济报道》的报道称，2016年10月，GSK宣布希瑞适将退出美国市场，该产品已于8月31日后停止向美国供货。美国疾病控制预防中心（CDC）自2016年4月起，只采购9价HPV疫苗，其两剂的免疫程序有助于提升接种率。2016年底前，2价及4价HPV疫苗已不再供应美国市场。

据悉，GSK的市场份额远低于对手默沙东。默沙东旗下四价和九价疫苗占有90%以上的市场份额。

默沙东公司全球副总裁李正卿此前在佳达修获批受访时表示，“疫苗不断升级换代，价型不断在扩大。从保护范围上看，四价比二价更广。现在美国普遍使用的是默沙东的九价HPV疫苗，因为保护HPV高危型别相关疾病的范围更广。但目前四价疫苗仍在全球一百多个国家使用，不存在被淘汰的问题。九价疫苗引入中国已经被纳入公司计划，但现在还尚未进入到临床试验和报批阶段，因为疫苗的特殊性，需要复杂的注册审批过程。”

但，无论如何，大陆总算了有了HPV疫苗。

本文参考：

1）《请记住中国科学家周健：宫颈癌疫苗共同发明人》，知识分子；

2）《我国批准全球首个四价预防宫颈癌疫苗上市》，新华社；

3）《国内终于可以打宫颈癌疫苗了，GSK首个获批HPV疫苗正式上市》，21世纪经济报道。