诺贝尔生理或医学奖：意料之外，却又情理之中

2023年10月2日，诺贝尔生理或医学奖颁发给了Katalin Karikó 和Drew Weissman，以表彰他们对于核苷酸修饰的研究，对于mRNA疫苗研究做出的贡献。

Katalin Karikó 和Drew Weissman | 图源：Nobel Prize

mRNA疫苗，这项大家都不陌生的研究获得诺贝尔奖，显然是有些意料之外，但又显然在情理之中的。

mRNA疫苗的实现并不简单

疫苗的历史最早可以追溯到数百年前的天花疫苗——用灭活的天花病毒，来激活免疫系统形成记忆，进而预防可能发生的下一次流行病毒的感染。

近百年过去了，虽然各种疫苗迅速迭代，但是遵循的方式仍然是类似的：寻找安全无害的一些病毒抗原特征，激活免疫反应，形成记忆免疫。

这套方法行之有效，但却也有一个关键“痛点”——不够快。要形成无毒性的病毒，不论是灭活，还是重组，亦或者构建病毒载体，都需要大量的实验操作，这就无法应对流行病的快速发生。

mRNA疫苗发明前大部分疫苗的作用机制 | 图源：Nobel Prize

怎么样才能更快？合成RNA序列显然比操作病毒更快、更可变，而且RNA可以快速生成蛋白质，这样我们就能控制更安全、更快速的病毒抗原形成。这个想法的出现很自然。但是实现起来就没那么简单。

一个关键问题是mRNA特别容易降解。容易到什么程度？能降解RNA的各种蛋白酶无处不在，甚至在空气中都有，以至于即使是如今，提取RNA都需要在一定洁净的空间提取才能提取成功。

同时另一个问题是，打进去一个体外的mRNA，很可能在在mRNA翻译形成蛋白质之前，它就会引发不必要的免疫炎症反应提前被降解消灭掉了。

第一个问题早在1989年就有解决方案了：利用人工设计的脂质体，就能将mRNA完整地传递转染到动物体内的细胞中，而不会被降解。

问题就卡在了第二个问题上，而解决这第二个技术壁垒的，就是此次获奖的Katalin Karikó 和Drew Weissman。

修饰后的mRNA不会引发炎症反应

Katalin Karikó 和Drew Weissman研究发现，如果给mRNA加上一些修饰作用，事情可能就变得不一样了。没加修饰的RNA一进入体内就引发了免疫反应，但是加了修饰的mRNA，进入体内就能安全地存在并开始抗原蛋白的翻译过程。

这打破了mRNA疫苗研发最关键的一步技术壁垒。

mRNA疫苗在新冠流行的控制中发挥了重要的作用

这项研究于2005年完成，就此打开了未来十几年的mRNA疫苗研究，也在过去三年间成为了生物医学的明星技术。

在这之后的故事，想必大家都有所了解了。

意料之外：三年疫情的快速研发

意料之外，是没想到平日里谨慎如诺贝尔奖，会颁发给一项争议不小且近几年如此热门的一项技术。

mRNA疫苗虽然技术壁垒早在十几年前就已经开始，但是真正大规模使用，还是前两年的新冠病毒（SARS-CoV-2）大流行时期，即使到了今天，大家也仍在讨论是否要针对新冠病毒接着打“加强针”。

实际上，早在2019年新冠病毒出现之前，mRNA疫苗的研发就已经开始，比如狂犬病病毒、寨卡病毒等等，但是一方面是疾病比较“小众”，另一方面是批准流程也没那么快，所以还比较悄无声息，也没有正式投入使用。

不同疫苗的优缺点 | 图源：Wikipedia

而到了2019年，因为疫情的快速流行，mRNA疫苗“速度快”的优势一下子体现了出来，加上新冠的势不可当，使得mRNA疫苗的批准一下就加快了，也就一下子火了起来。

但是也正因为时间较短，用的比较急，也就给人们带来了一些担忧：一方面因为mRNA容易降解，因此存储条件往往也比较严格，需要在零下60~80摄氏度的条件下，这不是全世界各地哪里都能实现的，运输也就有了难度；

另一方面，在2020年正式用于新冠，也是mRNA疫苗的第一次亮相，技术是否成熟？临床实验批准的太快会不会有问题？会不会有很强的副作用？这就带来了一些不确定性。

情理之中：没有它过去三年人类可能更加困难

虽然意料之外，但是也在情理之中。

其实早在2021年，这两位科学家已经获得了2021年的拉斯克奖（也是最著名的“诺奖风向标”），而它本来就是去年的诺奖大热门之一。

一方面，抛开mRNA疫苗存在的可能问题，两位科学家对mRNA疫苗技术壁垒打破的贡献，已经是未来各种传染病治疗的关键一步，值得这样的嘉奖。

同时，这项技术其实远不止于疫苗，mRNA可以进入人体，就意味着各种需要快速设计的生物分子药物都成为了可能，未来这项技术仍有不小的前景。

另一方面，就过去三年mRNA疫苗的表现来看，这项技术的出现挽回了多少生命，可能已经无法确切地统计出来了，可以说，假如没有这项技术，可能疫情的结束远没有那么快。

不过历史没有假设，但是我们却能期待未来。未来会有哪些更关键的mRNA技术产生的生物药物或疫苗，他们会发挥什么样的作用，让我们拭目以待。

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