老鼠不会呕吐，阻碍了抗抑郁药的研发？

三十年前，抗抑郁药物的研究一度有望取得重大突破。多年以来，在实验用大鼠（rat）和小鼠（mouse）（这两种动物长期以来都被认为是抑郁症的“经典”模型）身上进行的实验反复显示，一种名为“咯利普兰（rolipram）”的新药可以增加啮齿类动物大脑中一种分子的含量，而抑郁症患者脑中似乎这种分子含量较低。甚至，豚鼠和花栗鼠似乎也易受这种化学物质影响。

专家们称赞，咯利普兰将颠覆整个抗抑郁治疗领域——这是一种可能在比传统抗抑郁药低10到100倍的剂量就能起效，而且作用更快的治疗方法。

但在咯利普兰进入人类临床试验不久后，研究者们就遭了当头一棒。服用咯利普兰的志愿者们不断地呕吐。严重的恶心症状导致一些参与者中途退出。没有人能够在高到足以产生药效的剂量下服用咯利普兰而不产生严重的恶心（nausea）。研究者们多年的艰辛工作就这样付之东流。但咯利普兰并不是孤例——西部健康科学大学基础科学与研究副院长尼萨尔·达尔马宁（Nissar Darmani）表示，多年来，已经有成百上千万美元因为新药带来呕吐的副作用而打了水漂。

许多这样的问题的根源其实就是那些实验室里的啮齿类动物。或者更准确地说，是研究者们过于寄望于它们。小鼠和大鼠，这两种全世界最常用的实验动物——尽管它们与我们在生物学上的诸多相似性，已经为艾滋病、心血管疾病、癌症等的治疗带来了巨大的飞跃——但在一个非常具体的场景里，显得相当“不上道”：它们就是不会呕吐！

尽管呕吐可能让人觉得恶心，但从演化的角度看，它其实是一项优势：正如南加州大学行为神经科学家林德赛·希尔（Lindsey Schier）所说，呕吐是从胃肠道中排除潜藏在各种食物中的毒素的两种主要方式之一。然而，啮齿类动物的身体结构并不适合呕吐。它们的横膈膜有点薄弱；它们的胃太大，食道又太长太细。而且，这些动物似乎也没有触发呕吐反射所需的神经回路。

然而，啮齿类却占据了哺乳动物种类中的近40%，并已经在除了南极洲外的每一个大洲上都找到了栖息地——包括那些随处遍布着美味老鼠药的人类家园。它们的生存秘诀部分可能完全归功于防范。

啮齿类有着出色的嗅觉和味觉，而这些都是“胃肠道的守门人”，如格尔夫大学的行为神经科学家琳达·帕克（Linda Parker）所说。它们对新食物也极为警惕，对让自己感到恶心的物质的记忆力尤强。帕克告诉我：“它们可能会避免这种物质数月、数年，甚至可能是一生。这可能是我们所知的动物学习的最强形式。”

任何有毒物质如果进入了啮齿类动物的肚子，它们也有方法来处理。这些动物可能会腹泻，或者通过放慢消化来延迟吸收有害物质，或者吞咽如粘土之类的物质。这些策略并不完美——但客观地说，呕吐也不完美，毕竟它“非常剧烈”，宾夕法尼亚大学的营养科学研究员巴特·德·琼赫（Bart De Jonghe）说。伦敦玛丽女王大学的药理学家加雷斯·桑格（Gareth Sanger）则说，呕吐需要横膈膜和腹部肌肉围绕肠胃收缩，而这可能会使动物疲惫和脱水，也许啮齿类在这方面省去了不少代价。

我们仍然有些不太清楚啮齿类到底有多特殊。只有少数哺乳动物——包括猫、狗、雪貂、灵长类和猪——曾被人类发现呕吐过。研究者们不能完全确定那些没有呕吐过的动物是不能呕吐、害羞、还是只是对它们所吃的食物保持头脑清醒。这也使得生物学家难以追踪呕吐的演化起源。

包括耶茨（Yates）在内的一些专家怀疑，呕吐是相对较新的发展，主要体现在食肉动物和灵长类动物，这些动物或许不能像啮齿类那样慢慢、小心地品味食物。但也有人持不同意见，他们猜想祖先哺乳动物的肠胃里有一个紧急刹车系统。桑格告诉我，也许啮齿类（显然还有兔子）失去了这项天分，而我们其他的动物都保留了下来。这个行为的起源可能更为古老：有一些证据表明，即使是侏罗纪时代的生物也可能偶尔会吐出它们的食物。

达尔马宁对我说，长期以来，对呕吐进行直接研究的实验室都依赖于啮齿类之外的动物，如狗、猫和雪貂——即便它们高昂的养育成本和公众对伴侣动物实验时不时的抵触使得这项工作变得困难。如今，一些最有前景的研究正在鼩鼱（shrew）上进行。

这些小型哺乳动物在大小和照料的容易程度上都与啮齿类相似，但它们可以呕吐。这些动物已经帮助像达尔马宁和帕克这样的研究者在某些领域取得了巨大的进步，例如，他们研究大麻素如何能帮助抑制呕吐的冲动——这些发现可能为接受化疗、放疗等治疗的患者带来福音。

不过，啮齿类在消化研究中并未被完全排除在外。帕克和其他研究者发现，大鼠及其近亲是研究恶心的极佳模型，而恶心在历史上一直很难定义和治疗。如果给鼩鼱一种诱发呕吐的药物，它吐了——将使得它们相当于恶心的症状出现时间较为短暂，它们的恶心现象变得很难研究。而啮齿类如果受到相似刺激则必须忍受其消化系统的不适（所以会有明显的恶心表现），它们每次张大嘴巴或皱起鼻子都可能为研究者提供关键的启示。

这项工作并非没有挑战。恶心，从定义上看，是主观的。德·琼赫告诉我：“你可以在一个有30人的房间里问，恶心是什么，我保证你会得到30种不同的答案。”在非人类生物中，这个问题更为严重，因为“你不能问一个动物它是否有这种或那种感觉”，希尔说。许多研究者坚决认为，根本不存在适用于恶心的动物模型。

但即使它们恶心的行为与我们的并不完全相同，也可以提供重要的线索。啮齿类，就像我们一样，对令人厌恶的食物十分反感；它们像我们一样，在被旋转后会头晕、颤抖和行动迟缓。当研究者们在实验室的动物身上观察到这种反应时，他们可以检查其血液中的哪些激素水平上升，以及其大脑回路中的哪些微小开关被触发——这些观察可能有助于我们精确绘制恶心的通路，并用药物来关闭它们。

了解这种这一行为的全貌迫在眉睫。桑格说：“二十年前，呕吐是我见过的许多患者最害怕的副作用。”但随着几代止吐药的出现，“现在是恶心”。我们目前用来应对晕动症（motion sickness）的方法也达不到标准：其中许多纯属碰运气；其他的作用范围如此之广，以至于它们会让人昏昏欲睡——不仅仅减轻他们的消化不适，还抑制了许多其他基本功能。这些药物是“大锤”，耶茨告诉作者，而我们可能只需要一把“小锤子”。

所有这些意味着，啮齿类动物显著的消化系统缺陷可能比我们原先想象的更有价值。他们肠胃和呼吸道的奇特结构可能是让未来的火车和轮船旅行更少恶心，偏头痛和孕吐更易忍受，甚至癌症治疗不那么严酷的关键。如果我们了解得足够多，也许我们能够模仿啮齿类对差劲食物的最佳反应，而不是他们的最糟糕反应。

原文：https://www.theatlantic.com/science/archive/2023/04/lab-mice-rat-rodents-vomit-drug-testing-side-effects/673714/

本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Katherine J. Wu，译者：P，审校：一 一