CRISPR疗法获批，一场攻克癌症的技术预演

成年人体内有 37.2 万亿个细胞，除了大脑和心脏的少数细胞，其他会周期性地更新换代，比如皮肤细胞大概 28 天就会换一遍，肝脏的周期是 5 个月，骨头是 10 年。

DNA 所携带的遗传信息确保了这一复制过程在绝大多数时候的精确性。偶发的复制错误会被机体修复，但不排除在一些极端情况下，正常细胞突变成恶性细胞，并开始无限增殖，破坏人体正常生理机能，最终夺取生命。这便是癌症的由来。

过去数百年，科学家们和药企探索了各种治疗癌症的各种方法：比如切掉癌变的人体部位；放疗、化疗；最新的方法是找到导致癌细胞诞生的基因，用药物抑制它（靶向药），或者改造人体的免疫细胞，增强它杀死癌细胞的能力（CAR-T 疗法）。但这些方法只能缓解症状，无法治愈癌症，因为它们无法彻底消灭或改变癌细胞的根本——突变的基因。

这就是全世界极其关注 CRISPR-Cas9 基因编辑技术的原因，它赋予了人类修改致病基因的权力。

12 月 8 日，第一款基于 CRISPR-Cas9 技术的疗法获得美国食品药品监管局（FDA）批准上市，由福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）和 Crispr Therapeutics 联合研发，用于治疗一种 “镰状细胞病” 的遗传血液疾病。三周前，该疗法也在英国得到批准。 

加州大学伯克利分校的生物学家、CRISPR 技术发明人之一詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）说， “对于希望从技术进步受益的人们来说，这是一个里程碑式的时刻。” 她也是 Crispr Therapeutics 公司的创办人之一。

随着首款 CRISPR 疗法获批上市，人类编辑基因时代正在来临。现在有 146 个研究团队正在临床测试 CRISPR 技术治疗癌症、糖尿病、艾滋病等更复杂、影响数亿人的疾病。

CRISPR 原理简单，治病却很复杂

可以说，智力健全的人几乎都可以快速学会如何使用 CRISPR 技术编辑基因。

71 岁的沃尔特·艾萨克森（Walter Isaacson）前半辈子是一名记者，然后是编辑，再后来管理一家媒体，花时间给名人写传记，他对生物科研零基础。三年前他为珍妮弗·杜德纳写传记时，在一名博士后的指导下，只用一天时间，就学会了使用 CRISPR 编辑人类基因。

整个过程就像带着橡皮擦修改一段用铅笔写出来的错误答案一样直接：首先找到目标 DNA 片段，针对它设计出一段 “导向 RNA”。“导向 RNA” 的功能是锁定目标 DNA 片段，把称为 “Cas9” 的酶和正确的 DNA 模板引导到正确位置。

Cas9 像一把剪刀，会自动剪断目标 DNA 片段，接着就是等细胞自动修复受损的 DNA 片段。修复过程中，细胞会参考研究人员引入的 DNA 模板。只要目标 DNA 片段是原来的样子，基因编辑的过程可以一直持续下去，直到发生改变。

CRISPR 技术基因编辑示意图。图片来自 Innovative Genomics Institute。

现在已经有大量团队尝试用 CRISPR 编辑农作物、牲畜，提高它们抗病能力或营养价值等。2021 年 9 月，第一款经过基因编辑的番茄在日本上市，宣称可以帮人降低血压、改善睡眠质量和缓解压力。

但想用 CRISPR 技术治病并不容易，接受 CRISPR 技术治疗的镰状细胞病患者，通常要在医院待半年：

• 第一步，通过骨髓穿刺，获得骨髓液中的造血干细胞，交给专业团队用 CRISPR 技术编辑。镰状红细胞是由造血干细胞分化出的。

  
  

• “采集四次才收集到够用的干细胞，每次采集都要输血，整个过程持续了 8 个小时。” 去年接受治疗的镰状细胞病患者吉米·奥拉格尔（Jimi Olaghere）在一篇自述中写道。

  
  

• 第二步，使用 CRISPR 技术编辑造血干细胞中有问题的基因，整个过程会持续一周到一个月不等。

  
  

• 同时，患者接受数周的化疗，彻底杀死体内有问题的造血干细胞，为基因编辑成功的干细胞腾出空间。吉米·奥拉格尔称：“这意味着要应对恶心、虚弱、脱发、口腔溃疡等症状和病情恶化的风险。”

  
  

• 最后，医生把编辑好的造血干细胞注射到患者体内。患者在医院休养数周，等待干细胞增殖，再评估它能否分化出正常的红细胞。

理想情况下，CRISPR 可以彻底治愈镰状细胞病。但在复杂的治疗过程中，任何一个环节出现问题，都会让治疗效果大打折扣。

比如编辑基因时存在 “脱靶效应”，即突变基因没有被编辑，反而编辑了其他正常基因，可能会带来有害的后果；化疗可能没有彻底清除有问题的造血干细胞，它们会继续复制镰状红细胞，从而影响治疗效果；即使是正确编辑的干细胞，移植回病人体内也可能发生排斥反应。

“有些人陷入了慢性病的泥潭。” 吉米·奥拉格尔称。毕竟长达数周的化疗，对人也是一种摧残。他日常就会经历镰状细胞病带来的疼痛，回想这段治疗也会用 “艰苦” 来形容。目前，FDA 仅限定 12 岁及以上的患者接受该疗法，并要求药企做好长期监测。

与过去相比，CRISPR 疗法能达到的效果已经是奇迹般的存在。“我现在可以跟父母谈论他们孩子镰状细胞病治愈的可能性了。” 一位美国血液科医生接受采访时说，“之前我根本不敢发起这样的谈话。”

治疗镰状细胞病是一场技术预演

根据《全球疾病负担、伤害及风险因素研究》（GBD）数据，截至 2021 年，全球大约有 774 万人患有镰状细胞病，平均每天有上千名成人和儿童（占比 20%）因此丧生，死亡人数和流感相当。

镰状细胞病成为首个用 CRISPR 技术治疗疾病，很大程度上是因为它契合现在用 CRISPR 技术治病的条件——单个基因发生突变。

正常人体内，负责传输氧气的红细胞是柔软的圆形，很容易通过血管。镰状细胞病患者体内的 HBB 基因突变，红细胞变成了坚硬的镰刀状，很容易堵塞血管，导致剧烈疼痛、感染风险增加、容易疲劳和内脏器官损伤等。

严重的镰状细胞病患者只能住院治疗，靠着各种药物缓解疼痛，然后再等着病症慢慢恶化。想摆脱折磨，他们只能冒着巨大风险移植骨髓，还不一定能找到合适的捐献对象。镰状细胞病患平均寿命至少比正常人短 20 年。

使用 CRISPR 技术，科研人员可以直接编辑有问题的 HBB 基因，把它变成正常的，从而起到治疗效果。福泰制药等公司过去两年进行的临床试验中，得到 CRISPR 技术治疗且接受随访的 31 名患者中，有 29 名至少一年内没有出现严重疼痛。

但用 CRISPR 技术治疗镰状细胞病不会是一个庞大的市场，因为太贵了 —— 福泰制药得到审批的 CRISPR 疗法售价 220 万美元。如果一个疗法难以赚大钱、政府财政也无力介入，药企投入资源改进的意愿就会降低。

在动辄数十年技术转化周期的医疗行业，CRISPR 技术商业化的过程顺畅得多，从被发明到做成镰状细胞病疗法通过审批，“只” 用了 11 年的时间。更别提那些耗时、耗力但最终失败的临床研究了。

而 CRISPR 技术带来的无限可能性也令其在 2012 年 6 月发布不久引发专利战。

最先发论文的是詹妮弗·杜德纳等人，只是把它用到了细菌中。半年后，美国生物学家张锋等人在《科学》杂志上发表了把 CRISPR-Cas9 技术用到动物上的研究成果，并抢先申请了专利。

双方因此展开了长达多年的专利诉讼。张锋团队在美国赢得专利——美国专利及商标局按照基因编辑对象划分所有权，认定基因编辑细菌专利属于杜德纳团队，编辑动物的专利则属于张锋团队。欧洲、中国则是把专利判给了杜德纳团队。

这场大战意外地推动了 CRISPR 技术的普及。为了证明自己才是第一人的两方，各自投入大量资源推动 CRISPR 技术研发，张锋团队甚至放弃了 CRISPR-Cas9 在非商业用途上的专利权，吸引了越来越多的科研团队参与其中，把它变成了只需要几千元、普通人就可以快速掌握的生物实验。

推动 CRISPR 技术发展的科学家们又被一个新问题困扰：如何应用愈发完善的基因编辑技术。2012 年 6 月，杜德纳发表 CRISPR-Cas9 基因编辑技术的论文后做了噩梦，梦到希特勒来请教 CRISPR 的原理。不难想象，热衷于优生学的纳粹会有多喜欢这项技术。

据艾萨克森为杜德纳写的传记《解码者》，随着基因编辑技术发展，杜德纳心中的担忧逐步消退。现在他们达成一些共识，治疗镰状细胞病、癌症等可以，编辑胚胎细胞也不是不可接受。

但没人答得上来是否可以用 CRISPR 技术增强基因，比如让后代智商更高，身材更好。

“看看为了让孩子上好大学，父母愿意做些什么。” 张锋认为必定会有一些人愿意花钱加强基因，不可避免地会加剧人类之间的不平等，“在一个有人连眼镜都买不到的世界里，很难想象我们能找到方法，以平等的方式加强人类的基因。”

进入基因编辑时代

2015 年底，三个研究团队在《科学》杂志宣布用 CRISPR 技术编辑了患有杜氏肌营养不良症（DMD）小鼠的部分缺陷基因，并取得了良好疗效。

嗅到巨大商业利益的大型药企带着资金而来。辉瑞、诺华、礼来等大型药企和致力于开发创新药福泰等，投资了数十亿美元开发 CRISPR 疗法，让基因编辑治疗镰状细胞病成为现实，看到了治疗更多病症的可能，包括癌症。

根据 Crispr Medicine News 统计，现在进入临床试验阶段的 146 项 CRISPR 疗法中，近六成用于治疗癌症，数量是镰状细胞病的近 7 倍。但癌症通常涉及多种基因突变，想要攻克可能需要更多时间。

CRISPR-Cas9 技术现在并不完美。“脱靶效应” 的存在，并不能保证每一次的编辑都能起到预期的效果。这种不确定性，会让人使用 CRISPR 技术时心存疑虑。

现在科学家们已经找到提升 CRISPR-Cas9 技术效果的方法，可以精确编辑组成 DNA 序列的四个碱基（A、C、G 和 T）中的一个，而不是像原来那样全部剪开，再引导细胞自动修复。这种新方法被称为 CRISPR 2.0。

不少人称 CRISPR 基因编辑技术是 “上帝的手术刀”，但惠及大众仍需要可能很长时间，不仅在于疾病的复杂性，还因为它的商业化也会经历 “曲折” 过程。现在用于镰状细胞病的 CRISPR 疗法获得审批，只是跨出第一步。

本文来自微信公众号：晚点LatePost （ID：postlate），作者：贺乾明，编辑：龚方毅