回溯GLP-1药物发现史：未来有望问鼎诺奖？

如果说既有扎实的科学基础，同时在临床上有神奇的疗效，就有可能获得诺奖，那GLP-1药物有没有可能？

答案是肯定的。

这些GLP-1药物在生活中随处可见——帮助人们控制糖尿病，并有望降低患心血管疾病的风险，甚至有一天可以治疗药物和酒精成瘾。

密歇根营养肥胖研究中心主任兰迪·西利（Randy Seeley）认为，“毫无疑问，这类药物，无论是它们已经取得的成就还是它们的潜力，都是巨大的，值得考虑颁发重要奖项”。

那么新的问题又来了，如果GLP-1药物获奖，那么获奖者应该是谁呢？

今年5月，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布撤销所有减肥药Wegovy的电视广告。

不是因为出了什么负面新闻或者恶性竞争，而是因为药物太火爆了，医药公司表示：根本不需要打广告。

诚然，Wegovy算是GLP-1药物在全球火爆现状的一个缩影。作为一类用于治疗糖尿病的药物，GLP-1药物已经广泛应用于糖尿病、减肥、控制酒精成瘾等多个领域，已成为名副其实的药物界“顶流”，甚至不少人认为斩获诺奖都不为过。

然而，这些轰动一时的药物不是一夜之间出现的。从发现GLP-1激素到治疗糖尿病，然后再用于治疗肥胖，这个过程漫长而曲折，历时四十多年，涉及了数百名来自学术界和制药行业的研究人员。

如果非要选出早期GLP-1药物发现和研究的功臣的话，可以让我们追溯一下GLP-1药物发现历程。

理查德·古德曼：GLP-1的发现者

20世纪70年代，波士顿和加利福尼亚的科学家们掀起了一场基因研究的革命。他们研发出了一种划时代的新技术，不仅可以实现基因的分离，还能深入了解基因的工作原理。

当时他们使用新技术将mRNA（细胞用于产生蛋白质的信息）转化为DNA，然后可以对其进行测序，甚至将其插入细菌中，创建生物分子工厂。只要你有大量的mRNA，原本需要六个月才能完成的过程，现在一个下午就能轻松搞定。

重组DNA技术承诺将生理过程带入分子级分辨率，立刻在全国各地的生物医学研究实验室中掀起热潮。

马萨诸塞州综合医院工作的实验室是应用该技术研究激素的圣地之一。1979年，实验室的研究人员理查德·古德曼（Richard Goodman）从鱼肠道周围的组织中取出几十个绿豆大小的肉块。这些肉块大有玄机，其中存在着大量的细胞，包含了制造代谢激素指令的DNA拷贝。

古德曼的博士后P·凯·伦德（P. Kay Lund）对肠道肽同样兴趣浓厚，他在使用古德曼的含有鱼DNA的细菌过程中，首次确定了胰高血糖素前体的遗传序列，这是一种增加血糖的激素。

他们在1982年发表的论文中指出，胰高血糖素前体基因实际上包含三种肽的密码：胰高血糖素、两种在肠道表达的新型激素。

一年后，加里·贝尔（Graeme Bell）领导的团队在加利福尼亚的蔡伦公司（Chiron Corporation）克隆并测序了人类和其他哺乳动物身上的版本，他们将其命名为GLP-1和GLP-2，代表胰高血糖素样肽1和2。

之后，有丹麦的科学团队尝试合成GLP-1激素，并将它注入活体猪的隔离胰腺中，以测试其效果。然而，这一尝试并没有取得成功，因为注入GLP-1后并没有出现预期的反应。

面对失败，他们向同事图·施瓦茨（Thue Schwartz）求助，他在美国芝加哥大学唐纳德·斯坦纳（Donald Steiner）的实验室进行博士后研究，熟悉了肽合成技术。通过与施瓦茨的合作，他们发现了一种名为胰多肽（pancreatic polypeptide）的激素，它具有特殊的分解模式。他们认为类似的情况可能也发生在GLP-1上。

基于两组科学家的数据，GLP-1开始看起来具有治疗糖尿病的潜力。为了验证这一潜力，他们决定进行更多的试验，包括在人体中应用GLP-1。1987年夏天，丹麦的团队领导人参加了一次与当时在汉默史密斯医院工作的内分泌学家斯蒂芬·布卢姆（Stephen Bloom）举行的派对。在派对上，他们讨论了GLP-1的治疗潜力。

不过很快，研究走向了困境：在临床试验中，研究人员了解到，GLP-1是一种寿命非常短的物质。血液中的酶在几分钟内就会将其分解。因此，治疗糖尿病需要大量的GLP-1，但太多的GLP-1会让患者感到恶心并呕吐。

要解决这个问题就意味着，要制造出类似GLP-1、但比天然版本更持久的分子。

Exendin-4：比GLP-1更持久的分子

1977年，罗莎琳·萨斯曼·耶洛（Rosalyn Sussman Yalow）因开发放射免疫分析方法方面的工作而获得了诺贝尔奖，这是一种衡量血液中肽的革命性方法。

她的实验室中有一位才华横溢的研究员约翰·恩格（John Eng），他擅长使用较新的技术来分离肽并确定其结构。

1983年，年轻的胃肠病学家皮埃尔·罗夫曼（Jean-Pierre Raufman）和恩格携手合作，从希拉蜥蜴的毒液中，他们提取出一种39-氨基酸的肽，并将其命名为Exendin-4。

Exendin-4是在科学上的全新发现，而它的性状与GLP-1几乎完全相同。与GLP-1的区别是，GLP-1在血液中不到一分钟就会降解，而Exendin-4可保持两小时以上的活性。罗夫曼的实验小组认为这是一个潜在的糖尿病药物的配方。

但对于上世纪90年代来说，这一发现有点超前了。“当时我们在会议上介绍了它，但没有多少人感兴趣。”罗夫曼说道。

甚至连恩格工作的退伍军人事务部也不愿意使用部门资源为Exendin-4申请专利。最终，恩格自己办理了文件工作。在专利发放后，他试图引起当时大型糖尿病制药公司的兴趣，但几乎所有的公司都拒绝了他。

理由很简单，没有人愿意将来自致命蜥蜴口中的东西注入患者体内。

罗夫曼却不以为然，“制药公司需要冒一次风险，意识到毒液当中确实存在着一些（能起到治疗效果的）东西”。

2005年，FDA批准了Exenatide-4，该药物以Byetta的名称上市并用于治疗糖尿病，一经上市后取得了巨大的成功，被一些用户亲切地称为“Lizzie”或“Gilly”，以向它源自爬行动物的蜥蜴肽表示尊敬。

时间可以证明，或许罗夫曼是对的。

GLP-1药物如何进入肥胖症药物领域

与此同时，丹麦制药公司诺和诺德也在研发他们自己的GLP-1受体激动剂，这一药物被命名为利拉谷肽（liraglutide），他们想将药物应用到一个更广泛的领域——肥胖。

在诺和诺德内部，一位细胞生物学家注意到，老鼠体内的肿瘤分泌了GLP-1，并导致老鼠食欲下降。

经过多年的研究，诺和诺德最终开发出了一种可行的药物设计，将长脂肪链添加到GLP-1类似的分子中，以增加其持续时间，同时又可逆的，使其能够结合到GLP-1受体上。这种成功的分子被命名为利拉谷肽，于2000年以治疗糖尿病的注射药物进入临床测试。

除了提高胰岛素分泌外，这种药物还减少食欲，使其成为一种治疗糖尿病和减肥的双重功能药物。

不久，研究团队又更新了一个版本——司马格鲁肽（semaglutide）。利拉谷肽已经被证明可以减少一个人的食物摄入15%，而司马格鲁肽可以减少多达35%。

最终，利拉谷肽在2010年获得了FDA的批准，以Victoza的名义上市。2021年，司马格鲁肽获得批准，名为Wegovy。

尽管Wegovy的确切机制仍然不完全清楚，但这种药物的减重效应已经非常明显。它在全球引发了“爆炸性”的需求，甚至一度导致药物短缺。

截至2022年，美国的Wegovy、Ozempic以及类似的肥胖药物处方量达到了900万，可见其在肥胖管理领域的重要性。

下一个风口：胰高血糖素

许多人认为，GLP-1药物的后续发展风口，可能要基于马蒂亚斯·茨舍普（Matthias Tschöp）和理查德·迪马奇（Richard DiMarchi）的工作。

1999年，年轻的德国医生茨舍普正从事博士后研究。当时，瘦素是一个备受期望的肥胖治疗方法，但临床试验结果令人失望。

在研究过程中，茨舍普和同事们发现了ghrelin这种新激素，它会引起食欲增加。然而，尝试阻断ghrelin的实验并不成功。茨舍普认识到仅仅靶向单一激素可能不足以有效治疗肥胖。

2003年，茨舍普接到了来自迪马奇的电话，迪马奇是一位经验丰富的肽化学家，曾负责内分泌研究，他们决定合作开发肥胖治疗方法。

起初，他们开始寻找不同的激素靶点，其中之一是胰高血糖素，这是一种与升高血糖有关的激素。然而，他们发现激活胰高血糖素受体实际上导致体重减轻，这与传统观念相悖，因为通常认为需要抑制胰高血糖素来降低血糖。

于是他们转向研究另一种激素——GIP，它与胰岛素分泌和血糖调控有关。他们尝试激活GIP受体，发现这种方法对减轻体重有积极作用。

最终，他们将这两种激素的研究与另一种激素GLP-1结合，创造了同时靶向GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的药物。

这是一种抑制食欲的激素，但要确保一个分子能够同时激活三种不同的受体却不容易。然而，茨舍普和迪马奇却成功制造了这种三重受体激动剂，并在实验中证明了它的效果比以前的双重受体激动剂更强。

虽然这些发现一度引起了争议，但不可否认的是，现在越来越多的公司正在研发联合激动剂药物，以实现更大幅度的体重减轻。未来，这或许将成为GLP-1药物发展的全新风口。

参考资料：

GLP-1 drugs are transforming diabetes， obesity and more. Could a Nobel be next?

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本文来自微信公众号：深究科学 （ID：deepscience），作者：龙燕婷