经历了三年的反复“拉扯”后，日前，全球DNA测序龙头Illumina（因美纳）正式宣布剥离癌症早筛公司Grail，除了监管反对前者收购后者外，Grail也的确是不折不扣的噬金兽。仅在2021年，因美纳就计提了Grail高达39.1亿美元的商誉减值。三年前，因美纳收购肿瘤早筛明星公司Grail，但随后，这笔收购在监管、资本市场与行业都引发了连续地震。因美纳自己也深陷Grail泥潭，在业绩、股价与管理层上多出现剧烈动荡。处于窘境的不只是Grail，国内一众肿瘤早筛公司的境遇也如出一辙。“Q3财报无疑是至暗时刻。”今年三季报发布后，国内肿瘤早筛公司燃石医学联合创始人吴志刚在朋友圈这样写道。第三季度，公司归母净利润亏损1.75亿元，同比缩窄5650.2万元，但营收同比下降17.5%，仅为1.28亿元。拉长时间来看，此时距离燃石医学开启降本增效降计划已经一年有余，距其上市成为中国肿瘤NGS第一股过去了三年多的时间。而同行泛生子则在今年10月宣布正式签署私有化合并协议，计划于2024年第一季度内退市。而还在几年前，前述公司无不在资本市场上红极一时。他们共同采用的NGS（Next-generation sequencing，第二代测序）技术被认为颇具前景，在肿瘤早筛、伴随诊断、复发监测、药企研发等方向有着巨大需求。不过，这一创新技术切入肿瘤领域才十余年。这不足以让行业摸索出一套成熟的商业模式，却足以让投资人的眼光从市占率、销售额转向盈利能力，最终失去耐心，转身离场。如今，前后脚登陆纳斯达克的燃石、泛生子股价低迷，长期趴在发行价的十分之一水平。后来者世和基因、臻和科技还分别等在上交所和港交所的门外。但短时间内，肿瘤早筛公司无法自我造血，更无法停下烧钱研发、营销的脚步，于是控费、裁员成为业内的高频词。今年8月前后，医疗反腐也给行业敲了一记警钟。当每一个坏消息降临时，业内都希望这是触底反弹的拐点。吴志刚的下一句写道，“但只要坚定地相信趋势、拥抱阳光，这也可以是黎明前的黑暗。”没有人知道何时会天亮，但业内的共识是，肿瘤早筛的玩法需要改变。一、“噬金兽”癌症早筛NGS也被称为高通量测序，是一种DNA测序技术。其最大的特点是测序通量大，可以得到海量数据，也可以检测未知序列，因而适用于基因相关的复杂疾病。2014年，Illumina推出HiSeq X Ten测序平台，将人类全基因组测序成本降低至1000美元。这让NGS能走出实验室，进行商业应用。同年，燃石医学成立。创始人汉雨生有着医学和投资人的双重背景，创立燃石医学前，他还在北极光创投投过华大基因。联合创始人揣少坤则深耕于生物统计学、生物信息学和医学转化领域。同期成立的泛生子创始团队同样是“资本+技术”的组合，创始人王思振金融背景出身，联手的则是杜克大学病理学终身正教授阎海。大家都将目光聚焦在人类古老的敌人——癌症身上。彼时，靶向药的出现让用药前的基因检测成为刚需。此后，以PD-1为代表的免疫疗法也离不开基因测序做个体化治疗。相比之下，更大的市场还在于更复杂、但面向更大人群的癌症早筛，即通过一系列检查手段，及时发现潜在的恶性肿瘤，以便早期治疗和控制疾病。这实际上也是全球公认癌症防治的关键一环。这一时期，国内的鹍远基因、吉因加等公司也纷纷入局。到2016年，Illumina向产业下游延伸，投资孵化Grail的动作更提振了行业信心。这期间，资本的热情一直高涨到2020年。当年，国内16家有明确早筛业务的企业共完成63亿元融资。即使尚未盈利，6月上市的燃石医学首日股价也收涨近50%。而此时，成立后就独立出来的Grail已融资近20亿美元。9月，Illumina又以80亿美元总价收购回Grail，后者已被看作是Illumina的下一个业绩增长点。肿瘤早筛看起来正一步步走向研报中的“千亿级市场”。但纸面故事走进现实并不容易。阅尔基因创始人柴映爽向界面新闻分析，一方面，作为医疗器械或医疗服务，使用早筛产品离不开医生的参与。但医生使用或向患者推荐一款产品，首先会考虑产品的合规性，比如有没有药监局的注册证，接下来会看有没有普遍认可的临床证据，例如临床指南推荐。而前述这些都离不开巨大的研发投入。目前，国内还未有基于NGS技术的早筛产品获证，且需要去做大规模前瞻性队列研究。国元证券的研报显示，这类研究耗时长、受试群体规模大，且至少需要3年的随访，资金投入更是达到亿元以上。2021年，汉雨生在接受《华夏时报》采访时表示，对于多癌种早筛，从最开始研发到最后拿证，整个过程可能要历时10年，砸进去20多个亿，才有可能出来一个带证（即获得监管批准上市）的产品。这当中也不乏检测性能、成本等技术方面的挑战。实际上，到2021年，市面上已经出现不少针对肝癌、结直肠癌的早筛产品。即使如此，王思振接受财新网专访时也表示，行业当下的挑战不是同类竞争、差异化发展，而是谁能研发出筛查结果精准的产品，并通过标准化进一步降低成本。烧钱的地方不光来自开发端。实际上，早筛虽然针对的是健康人群，但也有所限制，如伴有高危因素的群体，即有相关癌症家族史、长期有不良生活习惯的人群等。这意味着，早筛公司需要有合适的渠道高效找到这类人，并进行市场教育。但由于对方是相对“健康”的人群，因此支付意愿不强，如何找到稳定的支付方，目前尚无答案。此外，柴映爽提到，有些产品实际上获得的是伴随诊断、辅助诊断等用途的注册证，但也被用于早期筛查，对部分患者而言难以区分当中的差别。这也在一定程度上挤压了真正的早筛产品的生存空间。二、基因检测，艰难的造血但其实，在研发和市场教育上，肿瘤早筛的巨大开销并不难预见。所以肿瘤NGS公司通常也会布局其他造血业务，以“负重前行”。这对Grail来说是母公司Illumina，对一众国内公司来说则是伴随诊断、指导用药等业务。显而易见的是，相比于早筛，这些业务针对的是癌症患者，目标群体更小，但也更明确、需求更迫切。而现实是，无论是“金主爸爸”Illumina，还是投资回报相对更快的基因检测，都更像是泥菩萨过河自身难保。对Illumina来说，2021年Grail的商誉减值直接让自己巨亏44.04亿美元。而在伴随诊断、指导用药上，早筛面临的问题只是降低了一些难度，但一个都没有消失。今年8月的医疗反腐中，无证、外送这些平时走在钢丝线上的合规问题最受业内关注。通常，各种基因检测业务的渠道可以归为“院外”和“院内”两种。这并非是以物理空间区分，更强调的是检测业务在多大程度上在医院的管理之内。“院外”的代表是“走廊模式”。其通常由医生提出“可以做个基因检测”，由检测公司的销售人员将患者样本带回第三方医学检验实验室，后者出具检测报告。检测费用不是在医院的缴费窗口交给医院，而是直接打给销售人员提供的账户。医院的走廊、楼梯间，销售人员手中的POS机、二维码构成了“消费”的场景。基因检测从业者元贞告诉界面新闻，第三方医学检验实验室也需要取得相应资质。不过，缺乏强有力的监管下，这其中也出现过极个别无可辩驳的错误。例如，有患者的样本实际上没有经过检测，却拿到了没有基因突变的报告，最终耽误了治疗时机。也有人员手动修改检测结果，使后续使用的靶向药可以获得医保报销。而在一些情况下，是否需要做检测、检测结果有多大临床意义等争议也或多或少地出现在业务的推广过程中。除了检测准确性、解释性的风险，这一模式本身也不是长久之策。柴映爽向界面新闻分析，这会带来两方面的问题，一是销售团队的成本收益率低，二是不符合医疗临床主流习惯。一方面，检测公司提供的是测序和分析服务，由于在院外进行，临床客户没有参与操作，对各家之间的差异难以体会。柴映爽提到，“基本上每家都号称自己有区别，但在临床医生看来却都是这么回事，除了基因数量以外没区别。”这就导致各家公司的商业壁垒不高，非常依赖销售人员。检测公司的代表每天得在科室门口等待机会，比药代拜访医生还要频繁。拿到样本后，代表还要找低温箱、找物流，这些都是不能忽略的时间和流程成本。另一方面，包括基因、影像学检测等诸多检测结果需要在诊疗过程中随时确认、分析，供医生参考作出决策，此时“外送”就有着天然的劣势。另外，当下中低通量的测序仪试剂成本依然偏高，因此检测公司外送测序基本是在超高通量测序设备上运行。但后者的开机成本高，往往需要凑满许多样本再一起上机检测，以摊薄成本，因而增加了医患的等待时间。但多位受访者表示，当下，“走廊模式”依旧是业内的主流。这是因为两三年前，行业的打法还更像互联网公司，不追求立刻盈利，而更看重销售额、市场份额。元贞进一步解释，“走廊模式”的吸引力在于可以更快、更多地回款，满足公司活下去，甚至跑马圈地的欲望。他举例，试剂不像药品一样零加成。比如患者向医院支付产品的价格是100%，那NGS公司入医院的价格只能是50%~80%，即打5折到8折，有的甚至要打3折进院。这意味着公司拿到的钱只有30%到80%。另外，医院回款速度慢，企业往往很久才能回笼资金。而通过“走廊模式”，公司能立刻收到100%回款。如果不开发票，企业的利润空间更可观，要比入院模式多得多。但是，这些多的钱不是投入研发筑起壁垒，而是有一部分回到了医生的口袋，以在未来更有机会获得“订单”。彼时，在资本加持和同行竞争的压力下，不少检测公司主动或被动地紧追销售收入和现金流，尚可狂奔。而一旦资本离场，再加上监管政策收紧，这类“走廊模式”公司的生存空间就瞬间逼仄起来。三、新模式、新挑战更重要的是，对于那些不只在风口捞一笔就走，想发展得更长远的公司而言，合规也是上市融资不能跨过红线。与“走廊模式”相对，这些公司大多布局了中心实验室、与医院共建实验室、IVD（体外诊断产品）等商业渠道。前者同样是院外模式，包括LDT（Laboratory developed test，即实验室自行研发、验证、使用的检测方法）方式。但其是由医院和检测公司签订合同，患者向医院缴费。当医院没有相应技术，或自身检测量不足以摊平成本时，会采取这种方式。后两者则属于院内渠道，其中IVD属于医疗器械，需要通过药监局注册审批，不存在合规风险。虽然“走廊模式”颇为普遍，但时至今日，发展院内渠道越来越成为共识。以头部企业为例，燃石医学今年9月接受界面新闻采访时表示，公司认为院内是长期主流模式，虽然毛利率略低于中心实验室模式，但因为销售效率更高，盈利水平高于院外模式。泛生子同月进行的肿瘤诊断事业群裁员同样可以印证。其调整人员以销售部门，尤其是LDT直销为主。其中LDT直销涉及12个城市，几乎是公司所在城市数量的一半，院内渠道仅涉及新疆一地。但其实，做这一选择并不容易。多位在NGS领域浸润多年的受访者提到，前期NGS公司或多或少都有不合规的地方，也没有多少“规”可以明确地“合”。当下肿瘤NGS的野蛮生长也不令人感到陌生。走廊收费、同行内卷，同样是NIPT（无创DNA产前检测）领域2014年之前的情境。元贞提到，最早的NIPT公司不通过走廊模式也完成不了积累，不会走向合规。而如今，NGS技术已经是NIPT的金标准。对比商业模式已经走通的NIPT，当下肿瘤NGS要烧钱应对的不光是激烈的市场竞争，还有自身技术和临床的匹配程度，即需要更多的研发投入和基于此的业内共识、官方认定。元贞向界面新闻分析，从技术上说，现在业内公认一般NIPT只用NGS来做，其他技术都不是主流。在检测对象上，明确检测的就是13号、18号和21号三个染色体，以准确筛查出胎儿有唐氏综合症的风险。在注册上，2014年往后，NIPT医院试点、数家公司先后拿到IVD三类证，走通了注册流程，都让行业有“规”可“合”。这就好比，两地之间距离不短，走路、骑车都太远太累，其中正好有一条直达的快速路，开车就成了没有争议的决定，按这一路线安全抵达也就被各方认为是“标准答案”。但肿瘤领域面对的“路况”则复杂得多。有些时候，在小巷子里骑车、走路反而更方便。即使的确得开车，走高架还是走隧道、开小型车还是得上越野也难有定论。这反映在一些适应症和靶向药的基因检测上，有时PCR（聚合酶链式反应）技术已经足够成熟、只测几个基因已经够用。例如艾德生物就是基于PCR技术的肿瘤伴随诊断龙头公司，年营收规模近10亿元。而即使需要做NGS检测，光知道基因序列、突变情况本身还不够，重要的是这些信息能在多大程度上指导临床用药。元贞介绍，当下的实际情况是，市场上有公司提供300基因的检测套餐，就有后来者提供400基因，“然后我600、他800，你1000。但很多东西对患者没有用。”以肺癌举例，他认为合理的检测套餐数量约不超过11个，远少于市场上几百个的现状。除了“噱头”之外，出现这种情况的一个原因是技术迭代和临床认知、监管规则之间的速度差。有业内人士告诉界面新闻，在肿瘤领域，科研端发现对用药而言“可能有筛选作用”的基因的速度是按月计算，远远快过IVD模式2年上下的报证周期。但多位受访者表示，临床医生更接受的是高质量的临床研究证据，监管方的诉求则是批准确定性更高的产品，避免作用不确定的因素。例如，在一个检测中，医生基于循证医学证据认为需要用到10个基因，但企业在研发端还发现了5个“可能有用”，但证据较弱一些的相关基因。从产品布局的角度看，企业就可能按15个基因报证，或者12、13个，为未来产品留下更多余地。以靶向药用药为例，药企基于自己的biomark（生物标志物）筛选出合适的患者，做出阳性结果，证明药物有效。检测企业则会自己开发出一个体系，通过更多基因、更多测序信息得出“更灵敏”的筛查结果。但在用药上，即使的确更灵敏，更精准地筛出了患者，这部分“超敏”的患者并没有经过药物临床试验，证明该药在他们身上的有效性。这就给检测企业申报带来了难度，更遑论通过IVD模式入院、商业化。这一点上，检测公司、临床医生和监管方三者之间无疑需要更多时间去积累证据、互动沟通。不过眼下，癌症早筛落地尚远、基因检测转向合规，肿瘤NGS公司更需要稳定的现金流存粮过冬。于是各家都将目光转向药企，在药企合作研发业务上发力。在肿瘤NGS公司从事转化医学工作的熊琪向界面新闻分析，相较于癌症患者个体，有靶向药研发需求的药企起码是一个稳定的大支付方，临床试验也意味着不小的检测需求量和更高的检测产品销售效率。但绕不开的是，更精准的检测筛选可能意味着更小的用药群体。换而言之，药企和检测公司之间也需要找到一个契合点。（元贞、熊琪为化名）本文来自微信公众号：界面新闻 （ID：wowjiemian），作者：陈杨，编辑：谢欣
