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2019-01-08 10:18
抗生素耐药性或致人类无药可医,救星就在我们脚下?

翻译 | 于波 校对 | Lily

来源 | thenextweb.com


2011年的一天,生物学家娜奥瓦拉特·奇普萨姆(Naowarat Cheeptham)第一次下到名为“铁幕”的洞穴中。


四周一片漆黑,唯一透进光的地方,就是她走下的钢梯。


奇普萨姆咬咬牙,继续往前。


铁幕洞穴位于加拿大不列颠哥伦比亚省奇利瓦克的群山之中,1993年时,被业余洞穴探险者罗布·沃尔(Rob Wall)发现。


这个原始的地下洞穴网络闪烁着石膏晶体的光芒,墙壁和地面上到处是石笋和钟乳石。以前从没有人来过这里。


2011年,奇普萨姆找到沃尔,想知道当地有什么洞穴值得一探,并说明了自己的来意。


她解释道,黑暗潮湿的地下洞穴里有很多未知的嗜极微生物,也就是生活在极端环境中的微生物。


对奇普萨姆和她在加拿大汤姆森河大学生物系的同事来说,探索洞穴、寻找这些嗜极微生物不仅是一种业余爱好,更是他们的最后一搏,试图解决如今全人类面临的一个重大威胁:抗生素耐药性


强大的细菌代谢物


虽然嗜极微生物不是寻找新型抗生素的唯一途径,但它们不仅能在其他细菌无法忍受的极端环境中生存下来,还能繁衍壮大,这说明,它们的化学分泌物不是一般的强大。


人们对洞穴里的细菌所知甚少,首先因为这些细菌具有天生的生物多样性,其次是它们生活在与世隔绝的地方。


事实上,用来制造抗生素的并不是细菌本身,而是它们的代谢物。例如,酵母的代谢物可以用来发酵。


人们曾经认为,有些代谢物的存在是为了杀死争夺生存资源的其他细菌。


但很多生物学家提出了新的观点,认为代谢物的真正作用也许是充当细菌之间的语言,使它们能彼此交流,分享资源。


在洞穴中,这一点至关重要。


毕竟,正如奇普萨姆所说:“在洞穴栖息地,与其争个你死我活,不如合作共存,这样难道不是更好吗?”


洞中取“笋”


在当地一名洞穴探险者的带领下,奇普萨姆和同事进入了铁幕洞穴。


一开始,阴暗的环境让奇普萨姆患上了幽闭恐惧症,她感到害怕。但随着他们越来越深入,洞里的水道和岩壁逐渐变得清晰,加上头灯发出的光线,洞穴好像一下子“活”了。


经过15分钟几乎摸黑的爬行,奇普萨姆一行抵达了洞穴的后壁处。


这里有一大块淡红色的水垢沉积物,仿佛铁幕一般,这也正是洞穴得名的原因。


“铁幕”旁边,洞顶突然下斜,向内凹陷。只见洞顶上,长出一根60厘米长的石笋。


这顿时吸引了奇普萨姆的注意。此时此刻,她的恐惧已经一扫而光,有的只是好奇与兴奋。


她用无菌钳从石笋的末梢取下一小段,放进了试管。随后,考察队返回地面。奇普萨姆又将样本移入冷藏包,确保在返回实验室之前,这些细菌不会死掉。


奇普萨姆被带往洞穴的秘密入口


人类面临的最大威胁之一


从治疗常见的感染到化疗,抗生素的应用范围非常广泛。但过去十年里间,抗生素未能跟上这类感染和病毒的进化步伐。


随着抗生素陆续失效,我们的对策越来越有限,哪怕是最常见的疾病,我们往往也束手无策。形势之严峻,世卫组织甚至已把抗生素耐药性视为“当今全球健康、食品安全和发展面临的最大威胁之一”


这不是一场新出现的危机。


2014年,时任英国首相卡梅伦曾指派经济学家吉姆·奥尼尔(Jim O’Neill)研究抗生素耐药性产生的经济后果。


由此产生的《抗生素耐药性研究》报告显示,全世界每年因耐药超级病菌造成的死亡人数为70万人,预计2050年将达到每年1000万人。


奥尼尔还预测,如果这场危机持续下去,没有得到满意的解决,那么世界人口的减少将使全球经济产出下滑3.5%(约合100万亿美元)


四年后的今天,我们在这个问题上依然毫无进展。


截至2018年4月,一个新的伤寒菌种(对五种不同的抗生素具有耐药性)已导致四人死亡,另有800多人的健康受到影响。


同样是在今年,英国公共卫生部门报告了“有史以来最严重”的淋球菌病例,就连粘菌素(常常作为所有其他抗生素失效后的最终疗法)也无能为力。


2017年,美国微生物学学会发布报告称,拥有mcr-1基因、对粘菌素具有耐药性的细菌已经传播到世界各地。


2018年4月,巴基斯坦阿加汗大学病理学教授鲁米纳·哈桑(Rumina Hasan)说:“抗生素耐药性是对所有现代药物的一种威胁。可怕的是,我们对此没有任何办法。”


细菌比我们更聪明


我们普遍认为,人类因为滥用抗生素而产生了耐药性,但真相并非如此。


其实是因为细菌本身的进化,导致我们杀灭细菌的方法失效。


奇普萨姆说,我们的体内和体表随时都存在着大量细菌,加起来大约有1.3公斤重,大致相当于人脑的重量。


而且,99.9%的细菌都对我们的健康无害甚至有益。


“以前,我们以为抗生素的滥用和误用导致细菌对抗生素产生了耐药性。”奇普萨姆说,“其实是我们训练了细菌。当细菌看到三氯生(清洁产品、香皂和牙膏中包含的一种抗菌成分)朝它们而来时,细菌也挣扎着想要活下去。大多数细菌会死亡,但少部分找到了帮助它们活下去的防御机制,比如在细胞壁上开一个孔,使药物排出的速度超过药物进入的速度。细菌比我们更聪明。”


不止是这一点改变了研究人员看待细菌的方式。


“自从1928年以来,我们就已经知道,细菌可以进行无性和有性繁殖,但直到最近,我们才真正明白有性繁殖(也被称为水平基因转移)与抗生素耐药性基因传递之间的关联。”奇普萨姆解释道。


最典型的情况是,细菌通过细胞分裂进行无性繁殖,新产生的细菌和原来的细菌拥有完全相同的基因组(被称为垂直基因转移)


如此一来,抗生素可以杀死有害细菌,因为它们每次对付的就是有害细菌的精确复制品。


然而,在有性繁殖期间,基因在亲本细胞之间交换,后代保留了双方的基因,变成了更加复杂的细菌。这既能发生在物种内部,也能发生在物种之间。


例如,并非所有种类的大肠杆菌都是有害的,但没有什么能阻止有害的大肠杆菌种(比如O157:H7和O104:H4)与沙门氏菌结合,创造出危害更大、更加难以杀死的细菌。


奇普萨姆在实验室里研究细菌样本


令情况更加复杂的是,我们目前使用的抗生素大多是“广谱”药物,会杀死它们接触到的所有细菌,不管是有益菌、有害菌还是中性菌。它们不是专门用来对付特定的感染,更别说变异的细菌了。


这些广谱抗生素会杀死我们身上的有益菌,从而削弱我们的免疫系统。当我们的防御机制遭到破坏时,具有抗生素耐药性的新型超级病菌就会趁虚而入。


总之,就现代抗生素而言,标准的治疗程序应该是,只有当我们真正需要时,才去使用。


研发新型抗生素


如今,包括奇普萨姆在内,越来越多的科学家相信,对于这个问题,应该有一种巧妙的解决办法,哪怕这种方法也许会比较复杂。


2016年,印第安纳大学的生物学家估计,99.9999%的微生物物种仍然有待我们去发现(大约1万亿个不同的物种,它们天然产生的化学分泌物构成了所有抗生素的基础)


奇普萨姆认为,铁幕洞穴为我们提供了一个绝佳的机会去发现这些新细菌,并利用它们研发新型抗生素。


在2016年发表的论文中,奇普萨姆和同事写到,他们在铁幕洞穴中发现了100种与世隔绝的细菌。


其中,12.3%是未知细菌,甚至可能是全新的细菌种类。到目前为止,已有两种细菌被证明对耐多药菌种有效。


从左到右:未经处理的洞穴钟乳石样本;被发现的细菌;放大后的洞穴细菌照片



在奇普萨姆的实验室里,气压、氧含量、光照以及矿物的可利用性,都会迫使细菌作出改变,但据信,带正电荷的钙离子闯入细菌DNA链之间,或许导致了最大的变化,迫使细菌要么作出基因层面上的改变,要么死亡。这就是奇普萨姆将研究范围缩小到石笋的原因。石笋由碳酸钙或硫酸钙的沉淀物构成。


从洞穴中获得的样本被放在含有琼脂的容器里带回实验室,保存在12°C的温度中,以模拟洞穴环境,让细菌继续存活。


然后,奇普萨姆将细菌从洞穴样本中分离出来,在分离培养基上培养这些细菌。


但若想让地下细菌在实验室里生长,必须重现它们原来的生存环境才行。用奇普萨姆的话说,这全靠“瞎猜”。


“我们不知道每种细菌喜欢在什么样的培养基上生长。”奇普萨姆说,“我只好猜测它们喜欢哪些生物、物理和化学因素,然后尝试着在实验室里进行模拟。不可能百分之百准确,我们经常会漏掉很多东西。”


即使培养基提供了足够的营养,也需要等待很长时间。


通常来说,一些洞穴细菌在实验室里的生长时间需要两到八周。相比之下,大肠杆菌每20分钟就能数量翻倍。


哪怕再多的营养,也无法加快洞穴细菌的生长速度。毕竟,洞穴里没有光,而且细菌能利用的有机物很少,主要通过上方渗下来的水或者其他途径获得。这样的环境不仅没有妨碍洞穴细菌的生长,反而使它们独具一格。


为了对细菌进行基因组测序,奇普萨姆跟渥太华大学化学与双分子科学系展开合作。


生物化学系主任克里斯托弗·博迪(Christopher Boddy)和他的博士生杰西卡·戈斯(Jessica Gosse)对那些细菌进行了分析,想看看其基因序列跟以前成功用于医疗的抗生素有没有关联。如果有,他们就会评估这些细菌对一系列病原体的抗菌效果,更好地了解它们的工作机制。


博迪说:“在这次合作中,我们的任务是对奇普萨姆发现的细菌进行基因组测序,利用基因组信息来引导我们发现新的抗生素和抗真菌药物。”


到目前为止,奇普萨姆团队已经在铁幕洞穴中发现了100种与世隔绝的新细菌,但眼下,他们只能研究最有希望的两种。


奇普萨姆说:“我们的人力和财力不足,只能专注于灭杀能力强、表现稳定的细菌。也就是说,每次我培养它们,它们都需要产生有用的代谢物才行。”


虽然奇普萨姆还不确定它们的潜在用途,但哪怕只有两种新型抗生素,似乎也能对目前的危机提供宝贵的帮助。


路在何方


尽管如此,抗生素的开发过程不可能一帆风顺。


“一种抗生素可能需要10到25年时间才能上市销售。”奇普萨姆说,“你是不是以为会有大型制药公司资助我们?这是枯燥乏味的工作,而且充满风险。我们也许在洞穴里发现了100种细菌,但其中一些可能对某些细胞有毒,另一些可能杀死太多的有益菌。追求利润是制药公司的天性。研制一种新型抗生素可能花费10亿美元,而患者也许间隔七到十天才服用一次。这对制药公司来说无利可图。”


尽管奇普萨姆有这样的担忧,但寻找新药的步伐并未停止。


从2014年开始,英国创新基金会Nesta设立“经度奖”,奖金为800万英镑(约7033万人民币),授予在应对抗生素耐药性方面成果卓著的研究人员。考虑到奇普萨姆的资金问题,为什么不把奖金颁发给他们呢?


Nesta“挑战奖”中心负责人丹尼尔·伯曼(Daniel Berman)说:“我们自己也面临着资金问题。”


奖金中的500万英镑来自于私人投资者,另外300万英镑来自英国政府的“创新英国”计划。因此,奖金只限于进驻英国的机构。


就算颁奖范围扩大到全球,也会遇到另一个问题。伯曼指出:“出资者不喜欢漫长的期限。看看目前的新药研发管线就会知道,重点是要帮助那些已经发现了潜在新药的人,帮助他们做好临床试验的准备。”


伯曼提到了奥尼尔的建议。


奥尼尔主张建立一套“入市奖励”系统,由政府出资设立一个“几十亿美元”的奖励基金,授予那些发明了新型抗生素并以便宜价格出售的药企。


这样一来,就算抗生素销量不大,药企照样能盈利。


但伯曼认为,这也存在问题。新型广谱抗生素的普及只会导致同样的后果:免疫系统被削弱,从而让新型超级病菌有机可趁。


为了解决这一问题,伯曼认为,新型抗生素只应通过严格把关的处方获得。即使满足了这些条件,研发新型抗生素可能也只是权宜之计。


撇开嗜极微生物不谈,对细菌进行基因操控,或许是开发新型抗生素的唯一途径。


这也是我们现在所采用的方法,但远远算不上可靠。


“从1928年的青霉素,到1943年的链霉素,再到80年代的达托霉素,细菌常常能在一两年之内产生耐药性。”奇普萨姆说,“历史已经证明,不管我们研制出什么药物,细菌最终都会获胜。”


如今我们使用的抗生素是在原来基础上经过略微改良的版本,例如青霉素G、K、N、O、V等等。问题在于,这种办法只能用那么多次,然后就会失效。


尽管面对着似乎不可逾越的障碍,奇普萨姆和博迪仍然乐观地认为,他们终将发现一个新的菌种,至少能暂时帮助人类渡过难关。


而就嗜极微生物而言,我们的研究才刚刚起步。


“任何环境都可能令人感兴趣。”博迪说,“我们专注于一些独特的场所,比如考古遗址和海洋。直到15年前,我们才能够培养来自海洋环境的细菌,现在,已经有大量的新型抗生素和抗癌药物正处于临床试验的晚期阶段。”


奇普萨姆不知道自己能否在退休前找到新的抗生素。


她说:“作为一名母亲,我至少觉得,在对抗耐多药感染的道路上,我以我自己的方式,为我的儿子,为千千万万的后世子孙,尽到了我最大的努力。”


无论如何,她始终认为,全球抗生素危机的解决之道很可能一直就在我们脚下。


*文章为作者独立观点,不代表虎嗅网立场

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