世界首例：基因编辑猪肾首次移植到活人体内

首例猪肾植入活人体内的手术取得初步成功，研究人员希望之后能对猪器官开展更大规模的临床试验。这类试验或使“异种移植”（xenotransplantation）——让人类受体使用动物器官——真正迈入临床。

62岁的肾衰竭终末期男子Richard Slayman是这个猪肾的受体。他的移植医生表示，他在3月16日的术后恢复良好。这个肾取自一个史无前例的有69处基因组编辑的小型猪，这些基因编辑是为了防止供体器官遭到排斥，并降低这个肾里“潜藏”病毒感染受体的风险。

这个病例表明，至少在短期内，这类器官是安全的而且能行使类似肾脏的功能，中国杭州启函生物首席执行官杨璐菡说。美国马萨诸塞州的eGenesis生物科技公司培育了这次手术所需的猪，而杨璐菡也是该公司的创始人之一。eGenesis的分子生物学家Wenning Qin说，eGenesis正在与美国食品药品监督管理局（FDA）探讨FDA拟开展的临床试验，包括移植猪肾和小儿心脏，还有与受体体外相连的猪肝脏。

全程试验的可能

美国所有向活人体内移植动物器官的手术，包括Slayman的这一例，都获得了FDA以“同情使用”（compassionate use）为由的批准——只在患者有生命危险且没有其他治疗办法的极少数条件下。但杨璐菡希望，这次的新结果能推动FDA批准全程临床试验。杨璐菡说，异种移植能为患者和他们的家人带来希望和新生。

这次手术还让临床医生离使用动物器官缓解人类器官短缺的目标更近了一步。仅在美国就有近9万人等待着肾移植手术，每年有3000多人在等待中去世。澳大利亚悉尼大学移植医生Wayne Hawthorne说：“即使器官捐赠率已经大幅上升，我们仍有几百万的患者在等待器官。”

领导首例猪心脏植入活人体内的Muhammad Mohiuddin是马里兰大学医学院的外科医生和研究员，也是国际异种移植协会的主席。他说：“这对整个领域都是大好消息”，临床试验将带来目前亟需的、关于异种移植安全性和有效性的严格数据。

之前，外科医生已将基因编辑猪心脏移植到了两名活人体内。而基因编辑的肾脏也被移植到了好几个因失去脑功能而宣布死亡的患者体内。就在本月初，中国的外科医生将一个基因编辑猪的肝脏移植到了一名临床死亡患者体内，肝脏在这名患者体内维持了十天。

几十处修改

这次让Slayman获得猪肾的手术历时4个小时，手术医生之一Tatsuo Kawai说道。他的右侧保留了Kawai在2018年帮他移植的一个人类肾，但那个肾已经开始衰竭。为此，Slayman只能重新开始定期透析，但他出现了需要经常去医院随访的并发症，这使他符合接受异种移植的资格。

马萨诸塞州波士顿的医生们正在进行首例将猪肾移植到活人体内的手术。来源：Massachusetts General Hospital

Slayman新获得的肾来自一头猪，eGenesis的科学家用CRISPR–Cas9基因组编辑技术修改了这头猪的69处基因。之前有食蟹猕猴（Macaca fascicularis）也接受了该公司有相同基因组编辑的猪器官，这些猕猴的存活时间从数月到数年不等^[1]。Qin说她希望Slayman的异种移植肾也能存活这么久，甚至是更久，特别是因为她的团队在设计这些编辑时想的是人类，而不是猴子。

这次的编辑包括敲除了能产生猪细胞表面三种糖的三个基因。人体免疫系统会攻击携带这三种糖的细胞，并将其视为外来入侵者的标志。敲入的七个基因则是因为它们能产生防止器官排斥的人体蛋白。

抗病毒策略

另外59处基因修改是为了让嵌入猪基因组的病毒失活，从而避免病毒进入人体后产生活性的风险。杨璐菡说，目前尚未在移植到活人、临床死亡患者或非人灵长类的器官中见到这种现象。但部分实验表明，这些病毒会从猪的组织传给人体细胞以及免疫系统受损的小鼠^[2]。

首个成功移植到活人体内的基因编辑猪心脏后来被发现感染了一种潜伏性病毒，并可能导致了该心脏的最终衰竭^[3]。Kawai说，FDA在批准该手术前一个主要顾虑是猪的病原体有感染受体的风险。Qin说，eGenesis会定期对它们的猪开展病原体检测，包括会隐匿在动物宿主体内的猪巨细胞病毒。

手术前，研究团队给Slayman、他的家属、他的手术医生分别采集了血样并冷冻。Kawai说，如果Slayman出现感染，团队将检测这些血样来确定它们是否是感染来源。

Slayman将继续定期接受病原体检测，如果他出现了任何症状，他的家人和照护者也要接受检测。

杨璐菡说，这些防范措施很重要，因为健康的猪和免疫受损患者有很大的区别。即使术前在猪体内没有发现任何病毒、细菌和真菌，但它们仍会在免疫受损患者体内存在和生长，她说，“我们不知道有哪些是我们不知道的。”

健康肾脏

肾能把体内的有毒物质代谢掉，生成尿液，并帮助控制血压。就在手术医生恢复了移植猪肾的血流后，肾立即变成粉色，并开始产尿，Kawai说，这便是移植成功的信号。

肾脏健康的另一个指标是名为肌酐的化学物质在血液中的含量——含量越高说明这个肾代谢废物的功能越差。Kawai说，移植手术前，Slayman的肌酐水平在10毫克/分升，但第四天就降到了2.4。他希望之后能降到1.5的正常水平。

Mohiuddin说：“这个肾现在看来功能正常。”

Qin说，Slayman或许明天就能出院。他正在接受免疫抑制治疗，现在还没有看到器官排斥的迹象。截至3月25日，他仍在留院观察。Qin说，eGenesis的目标是找到猪体内最适当的基因编辑组合，让移植者无需服用免疫抑制药物，因为这些药物会削弱身体抵抗病原体的能力。

“总是有人说，异种移植近在咫尺，但总是可望不可及，”Qin说，“而现在，终于有人开始用猪肾了，这真是不可思议。”

参考文献：

1.Anand， R. P. et al. Nature 622， 393–401 (2023).

2.van der Laan， L. J. W. et al. Nature 407， 90–94 (2000).

3.Mohiuddin， M. M. et al. Lancet 402， 397–410 (2023).

原文以First pig kidney transplant in a person: what it means for the future标题发表在2024年3月22日《自然》的新闻版块上

本文来自微信公众号：自然系列 （ID：nature-portfolio），作者：Smriti Mallapaty & Max Kozlov