本文来自微信公众号：生物探索（ID：biodiscover），作者：符苏，责编：探索君

Salk研究人员利用基于CRISPR的基因疗法治疗小鼠的早衰。视频来源：Salk Institute

年龄增长会增加很多疾病发生的风险，例如心脏病、癌症和阿尔兹海默症。所以，科学家们一直在试图找到延缓衰老的方法。

2019年2月18日，《Nature Medicine》期刊上发表一篇最新文章，揭示了一种新的基因疗法或有助于延缓衰老。

来自Salk研究所的科学家们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，成功抑制了患有Hutchinson-Gilford早衰综合征的小鼠的快速衰老。这一罕见疾病同样也折磨着人类。

“衰老是一个复杂的过程，细胞会在这一过程中失去功能。所以，我们需要找到驱动衰老的关键分子。”文章作者、Salk研究所基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，“早衰是一种研究衰老的理想模式，因为它允许我们设计干预措施，并对其改进、验证。”

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0343-4

早衰病因

Hutchinson-Gilford早衰症是一种罕见的致命性遗传疾病，其主要的致病因素是LMNA基因的突变。

通常，LMNA基因在细胞内表达两种相似的蛋白质：核纤层蛋白A（lamin A）和核纤层蛋白C（lamin C）。该基因的突变会让核纤层蛋白A转变成早衰蛋白（progerin），一种缩短、有毒版的核纤层蛋白A，会随着年龄增长而累积，并在早衰患者体内加剧。

无论是人类还是小鼠，早衰都会引发许多衰老的迹象，包括DNA损失、心脏功能障碍和寿命显著缩短。

利用“魔剪”减缓衰老

“我们的目标是减少因LMNA基因突变而导致细胞内progerin积累的毒性。”文章共同一作、Izpisua Belmonte实验室的研究员Hsin-Kai Liao解释道。他们推测，通过CRISPR / Cas9技术可以实现这一预期。

图片来源：CC0 Public Domain

研究团队利用腺相关病毒（AAV，插入有两种合成的引导RNAs和报告基因）将CRISPR/Cas9系统传递早衰小鼠模型的细胞中。引导RNA将牵引Cas9蛋白靶向特定的DNA，并进行剪切，使得核纤层蛋白A和progerin失去功能，但是并不会破坏核纤层蛋白C。报告基因负责帮助研究人员追踪被AAV感染的组织。

治疗2个月后，患病小鼠变得更强壮、更活跃，它们的心血管健康得到了改善，主要表现为主动脉血管退化减弱、心率遗传缓慢发作延迟（这是早衰和老年人常出现的两个问题）。

两只相同年龄的早衰小鼠，左侧小鼠接受治疗（更大、更健康），右侧小鼠未接受基因治疗。（图片来源：Salk Institute）

总体而言，使用CRISPR/Cas9技术靶向核纤层蛋白A和progerin，可以显著改善早衰小鼠的生理健康和寿命。治疗后的小鼠表现出与正常小鼠相似的活动水平，并且它们的寿命大约增加了25％。

这是基因编辑疗法首次应用于早衰症的治疗。“如果可以提高病毒感染各种组织的效率，我们将有望进一步延长寿命。” Izpisua Belmonte实验室的博士后Pradeep Reddy表示道。当然，现在还只是开始，依然需要投入很多研究。

参考资料：

1）Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome

2）A new CRISPR/Cas9 therapy can suppress aging

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