40Hz声光刺激，能攻克老年痴呆症？

道阻且长的药物研发

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的一种痴呆，正迅速成为全球性的公共卫生挑战。据统计，目前全球约有四千万人受到AD的困扰，预计到2050年，这一数字将激增至1.52亿。随着患者数量的增加，记忆力和认知功能的逐步衰退不仅对患者及其家庭构成重大影响，而且对整个社会经济也带来了沉重的负担。

面对AD的肆虐，医学界也在努力寻找对策。过去几十年间，科学家在AD发病机理的认识上取得了长足进展，先后提出了以β－淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白等为靶点的多种假说，一些有前景的药物也陆续进入临床试验。然而，到目前为止，获批上市的药物寥寥无几，且多为症状改善性质，尚无一种能够真正治愈AD的药物问世。

目前风头正盛的单抗药物中，2022年上市的Aduhelm由于效果争议与安全隐患，目前已被开发商渤健和卫材渐渐抛弃；2023年获批的Leqembi能使早期AD患者18个月内的认知下降减缓27％，但受限于高昂的价格与有限的保险范围，到2026年，预计全球也仅有39.8万名患者有资格接受治疗。

与高血压患者服用降压药即可控制病情不同，仅靠服用几粒药丸就能治愈AD的美好愿景，目前看来尚未成为现实。然而，我们是否还有其他选择？近年来，一种全新的非药物疗法悄然走进了人们的视野——40Hz声光刺激疗法。这一疗法治疗机制独特、操作简便，在动物实验和初步临床试验中初显成效，或许能为攻克AD带来新的曙光。

另辟蹊径的40Hz声光刺激

我们的大脑包含约860亿神经元，它们就像一只庞大的交响乐团一样通力合作，共同实现复杂的认知功能。正如乐团成员需要配合他人的演奏和指挥的协调，神经元之间也通过电信号互相传递信息。当乐团演奏时，各种乐器会按照一定的节奏和旋律协同工作，产生和谐悦耳的乐章；而在我们的大脑中，大量神经元的同步放电也会形成特定节律的振荡，我们称之为“神经振荡”。

▷不同波段的神经震荡。图源：Pandey， Pankaj， Richa Tripathi， and Krishna Prasad Miyapuram. "Classifying oscillatory brain activity associated with Indian Rasa s using network metrics." Brain Informatics 9.1 (2022): 15.

就像乐曲有高低不同的音调，神经振荡也有快慢不等的频率。根据频率的不同，研究人员将其划分为δ（1－4Hz）、θ（4－8Hz）、α（8－12Hz）、β（12－30Hz）和γ（30－100Hz）等频段。每个频段的振荡都与特定的脑功能相关。例如，α波出现在清醒放松时，而γ波则参与感知、记忆、注意等高级认知活动。

如果把γ振荡比作乐队演奏的高潮乐章，那么在AD患者的大脑中，这一乐章就变得支离破碎，难以成曲了。脑电图和脑磁图研究发现，AD患者和动物模型脑中γ振荡明显减弱，神经元的同步放电能力下降。这种异常扰乱了大脑不同区域间的信息传递和整合，在AD的病程发展中可能扮演着重要的角色。

▷健康人与AD患者脑中的γ节律差异。图源：https://brainhealth.org.uk/?p=624

那么，我们能否通过某种方法，恢复AD患者大脑中失常的γ振荡，让神经元重新打起节拍，奏响和谐的乐章呢？答案或许非常简单，从外部施加一个40Hz的刺激就能奏效！

2016年，麻省理工学院蔡立慧教授团队在权威杂志《自然》上发表了一项开创性研究，首次揭示了40Hz光刺激治疗AD小鼠的显著疗效。这一发现，源于对AD小鼠模型的研究，这些小鼠虽然尚未形成明显的淀粉样斑块，但已经出现了明显的γ节律紊乱。而γ振荡恰恰与感知、学习、记忆等高级认知功能密切相关。

为探究γ节律与AD病理的关系，研究人员用光遗传技术激活小鼠大脑内的一类关键中间神经元。当这些神经元以40Hz频率被刺激时，小鼠脑中致病淀粉样蛋白Aβ显著减少，而其他频率无此效应。深入分析发现，40Hz刺激一方面抑制Aβ的产生，另一方面促进小胶质细胞对Aβ的吞噬清除。受刺激的小胶质细胞变得更加活跃，向斑块聚集发挥“清道夫”的功能。这表明γ节律的调控可通过双管齐下的机制改善AD。

光遗传是个神奇却伤脑筋的技术。它需要往脑中注射病毒，埋入光纤，目前只能用于动物实验，离临床应用还很远。但令人惊喜的是，科学家发现，改用40Hz频率的闪烁光从外部照射AD小鼠，哪怕只有1小时，就能使脑中Aβ水平下降近60％。而让小鼠连续7天每天接受1小时光照后，脑中的淀粉样斑块也明显减少。

光刺激可以抵抗AD，那声刺激呢？在2019年发表于《细胞》的论文中，他们进一步探索了听觉刺激的疗效。

研究发现，40Hz声刺激不仅能使AD小鼠听觉皮层的Aβ沉积减少，还能使海马和内侧前额叶等关键脑区的神经元活动与40Hz同步，从而在更大范围发挥治疗作用。小鼠在空间记忆和物体识别等认知任务中的表现也明显改善。

但当声和光结合，疗效达到新的高度。这种多感官刺激方案不仅能引起更强烈的免疫反应，还能使内侧前额叶的Aβ显著下降。全脑三维成像发现联合刺激能显著减少整个大脑皮层的斑块，还能降低过度磷酸化的tau蛋白水平。这些发现表明，40Hz声光刺激疗法的作用不局限于初级感觉区，而是能影响到海马、前额叶等学习记忆的关键枢纽，并从行为上改善AD小鼠的认知功能。

▷声光刺激治疗AD小鼠，图源：Martorell， Anthony J.， et al. "Multi-sensory γ stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition." Cell 177.2 (2019): 256-271.

同年发表在《神经元》杂志上的另一项研究深入探讨了40Hz光刺激疗法的作用机制。研究人员发现，40Hz光刺激能在海马、视觉皮层、体感皮层、前额叶等其他脑区提升γ节律。此外，它能够减缓这些脑区神经元和突触的丢失，改善小鼠的空间学习和记忆能力。

分子水平的研究揭示了几种潜在的保护机制：在小胶质细胞中抑制促炎基因表达、减轻神经炎症；在神经元内上调与突触功能相关基因、增强突触可塑性并诱导神经保护因子产生；减少神经元DNA损伤、有助维持基因组稳定性。

值得注意的是，这种40Hz刺激不仅能调节阿尔茨海默病相关的病理改变，即使在正常老化小鼠中也能观察到类似的调节作用，这表明它能够普遍改善神经功能。

▷治疗机制。图源：Adaikkan， Chinnakkaruppan， et al. "γ entrainment binds higher-order brain regions and offers neuroprotection." Neuron 102.5 (2019): 929-943

来自其他团队的质疑

然而，就在学界为如此简单的疗法能产生惊人的疗效啧啧称奇时，2023年3月纽约大学的György Buzsáki团队发表于《自然－神经科学》的研究却给40Hz疗法来了一记“当头棒喝”。

他们在视觉皮层、内嗅皮层和海马等脑区记录了神经活动，却发现40Hz光刺激并没有诱发γ振荡，对深部脑区的影响也十分微弱。进一步的实验表明，AD小鼠似乎不喜欢并会主动回避40Hz闪烁光。

研究者接着考察了40Hz光刺激对AD病理的影响。然而他们使用了多种实验方法，都没有发现淀粉样斑块数量的变化，小胶质细胞的形态也无明显差异，Aβ40和Aβ42水平在治疗组和对照组间无统计学差异。尽管一些病理学指标有所改善，但并不稳定可靠。

40Hz声光刺激治疗AD就此无效了吗？答案也不尽然。影响生物实验结果的因素繁多，即使所有数据都真实可靠，关键实验步骤的差异、小鼠品系的不同、环境的细小改变都有可能导致实验结果相差甚远。

另外，该研究仅聚焦于大脑内的分子病理变化，而并未探讨40Hz疗法对认知功能的影响，后者显然更为关键。正如作者所言，们的结果不也应被视作反对其治疗AD的证据，对40Hz声光刺激疗法的开发仍需经过进一步的探索。

新研究再次登顶《自然》

面对质疑，蔡教授的团队于2024年3月再次在《自然》发表新的研究论文，为40Hz刺激疗法找到了新的治疗机制。

要保证大脑的正常运转，需要“垃圾清理系统”不断地将脑中的废物搬运出大脑。作为重要的“排污管道”之一，脑淋巴系统的正常运转依赖于脑脊液和间质液的无阻流动。而γ振荡的异常则可能会扰乱这一过程，加重AD。

新研究发现，40Hz声光刺激1小时就能够增加AD小鼠大脑皮层脑脊液流入和间质液流出，而这背后的推手则是星形胶质细胞上的关键蛋白AQP4。通过小分子TGN020抑制AQP4则会使脑脊液的内流减少，40Hz刺激对Aβ的清除作用也会减弱。相关结果在敲除掉AQP4蛋白对应基因的小鼠上得到了验证。进一步的研究表明，40Hz刺激是通过促进AQP4在细胞膜上的极化来加强脑脊液的流动。

此前的研究表明动脉搏动调控着脑脊液的流动，淋巴管则能将脑脊液引流出脑外，顺带将Aβ搬运出去。于是研究从这两个角度开展实验，发现40Hz声光刺激还会增强小鼠脑中的动脉搏动，扩大淋巴管管径，增强Aβ的清除作用。

那么，是谁在操盘这一切过程？进一步的实验表明，它们由分泌血管活性肠肽（VIP）的VIP中间神经元调控。前人已经发现，VIP通路参与了血管直径调控、星形胶质细胞代谢、水通道蛋白转运等多个生理过程。若在40Hz刺激前抑制VIP神经元，则Aβ的清除、AQP4极化与动脉搏动都会减弱。

这项工作系统阐释了一个崭新的机制：40Hz刺激通过γ节律促进了以VIP中间神经元为核心的神经－血管－胶质细胞环路的协同作用，加快了AQP4介导的脑脊液流动，从而带走了致病蛋白。这一过程涉及从基因表达到细胞功能再到组织水平的多层次调控，揭示了神经活动、脑脊液循环与AD病理之间的内在联系，是40Hz声光刺激能有效抵抗AD的又一例证。

如火如荼的临床转化

基于这些突破性发现，蔡立慧教授与合作者成立了Cognito Therapeutics公司，正式开启了将40Hz声光疗法从实验室推向临床的航程。

在2021年的阿尔茨海默病/帕金森病大会上，Cognito公布了一项多中心随机对照II期临床试验（NCT-03556280）结果。经过6个月的治疗，轻中度阿尔茨海默病患者对该公司研发的40Hz声光刺激设备Gamma Sense的耐受性良好。与安慰剂或假刺激组相比，治疗组患者的认知衰退减缓84%，日常生活能力下降减慢83%，相关脑萎缩也减少61%。

▷临床试验，减缓认知功能下降。

同年，Gamma Sense获得FDA突破性医疗器械认证。进一步的结果也发表在了2024年3月的《神经科学前沿》上。

II期试验初现成效后，III期临床试验也在紧锣密鼓地展开。III期实验预计招募超过500名患者，连续12个月每天接受声光治疗，预计2025年完成。

结语

毋庸置疑，40Hz声光刺激疗法具有独特的优势。与传统药物疗法相比，它通过调控神经振荡这一更上游的环节，在多个层面协同发挥神经保护作用，有望延缓阿尔茨海默病进程的多个环节。作为一种非侵入性物理疗法，它操作简便、安全性高，病人在家中即可自行完成治疗，将极大提高患者依从性并降低治疗成本。

当然，我们也必须清醒地认识到，这一疗法目前仍处于临床试验阶段，早期研究由于样本量小、随访期短等因素，其结论仍有局限性。如果III期临床试验能持续显示出良好疗效和长期安全性，再结合个体化的适应症筛选，40Hz声光刺激疗法就有望真正造福于广大患者，成为一种无创、安全、可负担的延缓AD进展的新手段。

值得指出的是，40Hz声光刺激疗法与现有药物疗法并不冲突，两者能够协同增效。我们可以展望这样的一个愿景：患者定期接受抗体药物注射，同时每天使用头戴式声光刺激设备，两种疗法相得益彰，药械结合，实现精准个体化治疗。

虽然前景光明，但临床转化之路仍任重道远。我们期待通过基础与临床研究的持续努力，能够进一步阐明治疗机制、评估长期使用的耐受性、确认疗效的持久性以及对不同人群的适用性等关键科学问题，让这一创新疗法真正开花结果，帮助人类抵抗AD这一猛兽。

参考文献

[1] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[2] https://www.fiercepharma.com/pharma/eisai-dials-sales-ambitions-alzheimers-med-leqembi-amid-launch-growing-pains

[3] Stam， Cornelis J.， et al. "Generalized synchronization of MEG recordings in Alzheimer’s disease: evidence for involvement of the γ band." Journal of Clinical Neurophysiology 19.6 (2002): 562-574.

[4] Iaccarino， Hannah F.， et al. "γ frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia." Nature 540.7632 (2016): 230-235.

[5] Martorell， Anthony J.， et al. "Multi-sensory γ stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition." Cell 177.2 (2019): 256-271.

[6] Adaikkan， Chinnakkaruppan， et al. "γ entrainment binds higher-order brain regions and offers neuroprotection." Neuron 102.5 (2019): 929-943.

[7] Soula， Marisol， et al. "Forty-hertz light stimulation does not entrain native γ oscillations in Alzheimer’s disease model mice." Nature neuroscience 26.4 (2023): 570-578.

[8] Murdock， Mitchell H.， et al. "Multisensory γ stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid." Nature (2024): 1-8.

[9] Jiang-Xie， Li-Feng， et al. "Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance." Nature (2024): 1-8.

[10] Chan， Diane， et al. "γ frequency sensory stimulation in mild probable Alzheimer’s dementia patients: Results of feasibility and pilot studies." PloS one 17.12 (2022): e0278412.

[11] https://www.wired.com/story/cognito-wearable-device-light-sound-treatment-alzheimers-dementia/