科学家首次证明，没有基因突变也会发生癌症

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，题图来自：视觉中国

癌症是导致人类死亡的重要病因。为了寻找治疗癌症的方法，科学家们追根溯源，寻找细胞失去控制、异常增殖的真正原因。

几十年来，研究者寻找到了一些重要的基因，比如抑癌基因或原癌基因，发现这些基因的DNA序列产生变异往往会驱使细胞癌变。基于这些发现而诞生的很多癌症疗法，便是靶向这些突变的驱动基因。

然而，《自然》期刊刚刚上线的一项研究将刷新我们有关癌症发生的认识。在这项研究中，来自法国国家科学研究中心（CNRS）和蒙彼利埃大学的科学家发现，即便驱动基因没有发生突变——即DNA序列上的变异，仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。

“这是科学家们第一次证明基因突变并不是癌症发病的必要条件。”研究作者在新闻稿中指出，“这一发现迫使我们重新考虑30多年来一直认为癌症主要是基因疾病的理论。”

与遗传变异不同，表观遗传变异并不改变基因序列，而是通过甲基化等染色质修饰方式影响基因的读取。我们体内每个细胞拥有相同的DNA序列，但呈现出不同的表观遗传特性，皮肤细胞、神经细胞等各类细胞有大相径庭的形态、功能，就与表观遗传的差异有关。

研究人员在论文中指出，虽然癌症的发生和发展通常与体细胞突变的积累有关，但肿瘤发生和癌症易感性的许多方面都与大量表观遗传改变有关，这表明遗传机制或许不是癌变的唯一驱动因素。但是，仅仅通过非遗传机制是否就足以启动肿瘤的发生呢？此次新研究验证了这种可能。

为此，研究小组重点关注了能够改变基因活性的一类表观遗传因子——Polycomb（多梳蛋白）。从果蝇到人类，Polycomb这一蛋白家族都是高度保守的，作为转录抑制因子，其介导的基因沉默是经典的表观遗传现象。通过调控关键基因的表达，Polycomb参与众多重要的生命活动。而且，许多人类癌症中发现有Polycomb失调的现象，Polycomb抑制复合体PRC1或PRC2被看作预测患癌风险的生物标志物。

实验中，研究人员首先通过暂时性移除PRC1亚基在果蝇体内造成表观遗传失调，使目标基因的活性被扰乱，其中一些基因（例如原癌基因ZEB1在果蝇中的同源基因）因此激活了自身转录并自我维持。此后，当研究人员将PRC1重新整合到细胞中，却发现有一些基因的失控是不可逆的，在细胞分裂过程中依然功能失调，而这种现象的后果就是诱发细胞癌变。

▲通过降低Polycomb水平而获得肿瘤的例子（左：正常眼睛前体组织；右：失去正常组织结构的肿瘤）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Giacomo Cavalli）

“这些数据表明，在没有驱动基因突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆损耗可以诱发癌症。”论文摘要总结，“这表明肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。”

基于果蝇实验的结果，研究人员推测在哺乳动物身上，表观遗传事件也可能在癌症的早期发生阶段或进展过程中发挥重要作用。为此，研究人员已经开始在涉及不同癌症类型的患者数据库中展开调查。期待新发现为癌症治疗开辟新的途径。

参考资料：

[1] V. Parreno et al.， (2024) Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07328-w

[2] Discovering cancers of epigenetic origin without DNA mutation. Retrieved Apr. 24， 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1041863

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