在疾病史上最困难的战争中，人类在认识着自己

本文来自微信公众号：李子的人间博物馆（ID：museumofus），作者：李子李子短信，头图来自：东方IC

“癌症”是什么？

这恐怕是世界上最难以定义的一种疾病。说实话，我也很难描述。

科学家和医学史史研究人员一点点把它从人们的恐惧、痛苦、彷徨与摸索中抽出来的时候，我们能够通过这些恐惧、痛苦、彷徨和摸索，了解到它作为疾病的存在，也了解到它作为人类知识与探索的存在。在这场漫长的战役中，人类或许能更加了解自己。

这也是我写这篇文章的意图。我或许不能告诉你“癌症是什么”（我毕竟不是医学生），但我想告诉你，“我们知道了什么”。

1

“尼克松总统：您能治愈癌症。”

二战结束之后，西方社会的科技发展迎来了一个黄金时代。大到航空航天和原子能，小到家用电器与避孕药——在理论科学和工程技术的指引下，人们生活着的世界，正在朝着凡尔纳的科幻小说那般场景发展。

没有什么是科学不能解决的，没有什么是技术不能攻破的，包括疾病。

赢得了正义战争的美国，正在信心满满地向困扰人类的数个疾病宣战。其中一个，是被称之为“小儿麻痹症”的脊髓灰质炎；而另一个，则是癌症。

两场战争的形式和节奏都极其相似。慈善基金借着愈发发达的媒体卖力地宣传，曾经想要被罗斯福总统极力掩藏的小儿麻痹症，被电视和报纸一次一次地曝光。每一个夏天，本地的媒体都极其热切地追踪着当地的流行病趋势，而小儿麻痹症患儿的父母则形成了政治组织，四处游说，募集到了大量的资金。

癌症也一样——同样也是卖力宣传的美国儿童癌症研究基金会，把一个叫做 Jimmy 的淋巴瘤患儿捧成了明星。在电视和广播上刚一露面的他，就募集到了23万美元，甚至成立了以他为名的基金会。1969年，《纽约时报》登出了一整版的广告，赫然写着：“尼克松总统：您能治愈癌症”。

各大研究机构和医疗机构开足了马力，大量的资金投入了骨髓灰质炎和癌症的研究，人们估计，只需几十年就能够看到这两种疾病从地球上消失。

结果呢？小儿麻痹症的疫苗研究，在50年代取得了突破进展，随着索尔克和沙宾的疫苗先后面世，以及国家领导下的大规模的接种，90年代，脊髓灰质炎已经几乎彻底从美国消失。

但是，人们却拿癌症束手无策。日益精进的切除手术，不断翻新的放射和化疗手段，疑云丛丛的自身免疫疗法……1962年到1985年，癌症相关的死亡率反而上升了8.7%。原因之一，是人均的寿命增加，得癌症的几率也上涨；但是和医疗、卫生、科技的进步相比，“这35年专注在提高治疗上的热切努力，是十足的失败”。哈佛大学的医学统计学家约翰·贝勒在上世纪90年代十分失望地评价道。

人们与癌症的战争，到底为什么如此惨烈？科学究竟能告诉我们什么，又无法告诉我们什么？

2

“甚至每一种药物的诞生，都是某种程度上的误打误撞。”

从根本上讲，癌症是一种极其特殊的疾病。

拿同样造成了全世界恐慌的脊髓灰质炎作比较——这种流行病的发病机理，很早就在病毒层面被揭示出来。脊髓灰质炎病毒经过粪口传播，一旦感染，会有一定几率进攻人体的神经系统，造成终身残疾。早在1908年，奥地利医生兰德施泰纳就成功分离出脊髓灰质炎病毒；制作疫苗，只需要把病毒灭活（或者减活），注射或者口服之后激发人体产生抗体，就可以抵御小儿麻痹症。

然而癌症和其它疾病不一样，它并不来自于某种外界的细菌或病毒，而是人自体细胞病态的复制。抗生素可以针对细菌，而不伤及人体；免疫系统产生的抗体可以针对某种特定病毒的入侵，而不将矛头转向自身。而癌症不一样——任何一种治疗方法，最大的障碍，都在于此：如何区别自身细胞，以及无限复制的自身细胞？以及，当癌细胞冲出原有肿瘤的界限、向全身扩散的时候，怎样才能阻止它们的脚步？

现在最普遍的癌症治疗方式，是放疗、化疗和切除。它们诞生的时间，比我们想象的还要早。从现代医学萌芽的中世纪开始，解剖学的不断发展，都让肿瘤切除术愈发成熟。早在18世纪，伦敦的约翰·亨特医生就以熟练地切除外科肿瘤而闻名。在皇家外科学院博物馆的一个福尔马林标本罐里，还泡着一个面部肿瘤，旁边是亨特医生轻描淡写的炫耀：“……在25分钟之内完成了手术，病人甚至没有呻吟”。

19世纪下半叶，为了解决癌症扩散的问题，乳腺癌的手术发展到了一种登峰造极的地步，美国医生威廉·霍尔斯特德就凭着这种激进的切除手术而闻名。那时也正值外科与医学联姻、发展迅猛的年代，手术更因麻醉技术的成熟而几乎不需要考虑时间。他除了切除患者的胸腺，还会挖掉患者的胸大肌乃至锁骨，雕琢般精湛的技艺能够剔出有癌变征兆的所有组织，让病人很快痊愈——然而，却依然无法有效解决复发以及扩散的问题。

20世纪初，随着居里夫人发现镭等放射性物质，人们发现伽玛射线可以有效地、选择性地杀死增殖的各类癌细胞，让肿瘤显著缩小。但放射性物质同样会伤及正常细胞为代价，且自身也十分危险——生产夜光镭射手表的女孩们因为在作业时舔笔尖而纷纷患上口腔癌，居里夫人自己也因为长期接触放射性物质而罹患白血病。

化疗的故事则更加曲折，甚至每一种药物的诞生，都是某种程度上的误打误撞。二战时，德军的芥子气让科学家发现了其杀灭白细胞的功能——或许能够用来对付白血病；西德尼·法伯医生在试验性地尝试叶酸的时候，发现了完全相反的“叶酸拮抗”能够显著改善白血病的症状；可是这些几乎等同毒素的药物，也不能阻止癌症的复发和扩散。化学家在自然世界不断寻觅，在试验室里提取出各种可能有用的化学成分，被送到癌症医院去进行试验，仿佛从一片森林里寻找一片颜色不同的树叶一般。有的管用，有的差一点，那么就不断地排列组合，氨甲喋呤、长春新碱、氮芥、强的松……一轮又一轮，一剂又一剂，不断挑战病人耐受力的底线，置之死地而后生。

和癌症的战争，几乎也是和概率的战争。幸运的病人从猛烈的放疗、化疗和手术中幸存，它们的癌细胞被杀死到看不见的地步。然而，只要有哪怕一丝癌细胞，躲过了病理切片、显微镜和血常规的审视而幸存，它的存在几乎就宣告了战争的失败。细胞在不断的增殖变异过程中，弱小的被杀死了，留下来的都是杀不死的，达尔文“适者生存”的道理就是这么简单。

3

“是不是就像盖伦所猜想的那样，人们体内有种“黑胆汁”在四处流窜，而我们只是没有能力看见？”

那么，究竟什么是癌症？

人们有很多种方式去描述癌症。医学影像学能够通过影像“看”到癌症；华裔医生李敏求通过血液中的激素“读”到癌症。流行病学家通过大量统计数据发现，抽烟会导致肺癌；病理学家也知道，不同的癌症是不同细胞的增殖。但无论哪种描述，都是盲人摸象。细胞为什么增殖？是不是就像盖伦所猜想的那样，人们体内有种“黑胆汁”在四处流窜，而我们只是没有能力看见？

答案藏在基因里。而即使是基因这个答案，在发现时也盖着重重面纱。早在1910年，一个叫佩顿·劳斯的人，就在鸡的癌症里面找到了一种病毒，被命名为“劳斯肉瘤病毒”。人们于是猜想，是否还有其它的病毒在掌控癌症？是否也可以像骨髓灰质炎一样，用一针疫苗一劳永逸一番？

这个说法也并不是完全错误。HPV 是一种“人类乳头瘤”的病毒。感染了这种通过性传播的病毒之后，会大大增加罹患宫颈癌的风险。目前，的确也已经有疫苗能够预防 HPV 的感染，并且已经在许多西方国家广泛接种，我们国家也正在推广的过程中。

但是，病毒致癌，仅仅是癌症病因的表象；病毒究竟在体内做了什么？上世纪50年代，科学家发现，肉瘤病毒实际上可以用RNA“转录”的方法修改人体细胞中的DNA，让这种病毒的基因成为动物体细胞基因的一部分。然而即使是这样，答案也没有完全正确。病毒的这一段基因不是癌症的根本；而是病毒在不断“改写”人体基因的同时，触发了人体基因里某个致命的开关。

同样的，放射、吸烟、污染物起到的也是相似的效果——它们会诱使细胞里的DNA发生突变，让正常的细胞不断疯狂增殖。藏有这种改变可能性的基因，就被称作“原癌基因”；而还有另外一个基因控制着细胞的增殖，被称之为“抑癌基因”，如果缺失的话，也更易导致癌症；而来自突变基因的异常信号，相当于“打开”了原癌基因，“关上”了抑癌基因，导致的连锁反应会一步步把癌症的病程推向高潮。

基因上的缺陷，或许我们一出生的时候就已经携带了——这也解释了为什么癌症某种程度上会遗传，癌症实际上是内因和外因的共同作用。而在微观上，很多导致癌症的基因通路，现在已经被鉴定出来。

但是，“基因”这个答案真的能带来奇迹么？我们能否真的用药物去阻断这个通路，让癌症不再扩散？这并不是一蹴而就的事情。

4

“50种最常见的癌症类型，仅是测序的DNA的庞大数量就相当于10000个“人类基因组计划”

人们对于癌症特效药的寻找，还在继续，然而这比想象的更加艰难。

伊马替尼这个名字或许很多人都并不熟悉；但若要提到《我不是药神》里面的格列卫（格列宁），或许许多人都能想起来——由于研发成本高企，针对的又是一种相对罕见的病症，导致药的价格十分昂贵，人们不得不去寻找仿制药。伊马替尼专门治疗的是急性早幼粒细胞白血病，这种白血病的“肇事基因”在上世纪80年代被找到，而一种叫反式视黄酸的药物可以熄灭这种基因的信号，是科学家们梦寐以求的“靶向药”。后来经过瑞士诺华公司的研发，研究人员找到了一种更加有效的抑制剂 CGP57148，成为了伊马替尼的主要成分。

找到致癌基因、找到启动这个基因的机制、找到专门针对这个基因的药物，这三部曲听起来简单，但实际却非常困难。

首先，并不是所有的癌症都有着相同的面貌。90年代人们发现了Her-2基因和乳腺癌的关系，并开发出了赫赛汀来针对这个基因的通路。然而，仅有一部分乳腺癌病人对这种药物有反应。后来人们才知道，乳腺癌和乳腺癌也不同，最多可以分为10种亚型，每种都在分子层面有不同的作用机理，需要不同的药物去解决。同样的，其它癌症是否也在基因和分子层面有着不同的表现呢？某个类型的癌症中有多少这样的突变？个别癌基因和肿瘤抑制基因已被分离出来，但真正人类肿瘤的完整突变基因究竟是什么？

想要把最常见的癌症像做“人类基因组计划”一样绘制成图谱，这里面的工作量是十分巨大的。弗朗西斯·柯林斯博士曾说，50种最常见的癌症类型，仅是测序的DNA的庞大数量就相当于10000个“人类基因组计划”。急性淋巴细胞白血病只有5-10个变异，而乳腺癌的突变有的时候可以多达100多个——哪个才是真正管用的突变？要开发多少种药物，才能穷尽这些突变的可能？

现在有一些团队正在利用人工智能来分析癌症的基因，想要利用机器的深度学习捕捉癌症基因中的模式。但是这其中也有不少问题——数据是否可靠、是否具有足够的代表性？这些基因体现的模式，究竟是人工智能自己“想当然”，还是有医学证据支撑？

也有学者认为，这种想从某一个基因上寻找突破点的思路，可能只对某一些癌症管用。突变的存在和癌症的发病，呈现的或许只是“相关性”。而且，随着表观遗传学的发展，基因在环境影响下的“表达”，构成了更复杂的机制。研究人员将重点转移到“通路”上，例如“刺猬通路”（Hedgehog pathway）与胰腺癌、卵巢癌等一些癌症的细胞基质的营养供给有联系；有一种叫奥拉帕尼（olaparib）的药物能够阻碍一些癌症基因的修复过程。

更多现实的问题需要考虑：庞大的基因图谱项目耗费巨大。虽然基因测序的技术日臻成熟，成本降低，但是从根本溯源的工作依然是漫长而不一定能马上看到成果的；针对某一种癌症乃至罕见亚型的药物，有的时候非常难以找到参与试验的被试者，还有迟迟通不过临床试验的风险。究竟是医药公司，还是国家政府需要来承担这个成本？

我们会看到癌症治愈的那一天吗？或许现在说还太早。但是我们必须习惯与癌症共处的世界。

好消息是，癌症的死亡率，从90年代开始，的确在下降。霍奇金淋巴癌现在的治愈率已经达到了95%以上，大部分病人的预后都比较乐观。肺癌、乳腺癌、前列腺癌的死亡率连年下降，一些白血病也已经有了特效药。这并不是某一种神药的功劳。类似于乳腺癌和宫颈癌，可以通过X射线和切片等早筛的方式尽早确定病情并针对性治疗；白血病、淋巴癌的化疗效果是最好的。肺癌的下降则得益于控烟运动，等等。

或许等待特效药并不是我们的唯一出路。和癌症的漫长战争，还将继续，并且会渗透于我们生活与生命的各个角落，参与我们与生存、与死亡的对话，并在这个过程中教给我们更多——关于医学，关于技术，关于人、环境与世界。

我们看到了一点曙光，然而前路还十分漫长。

本文来自微信公众号：李子的人间博物馆（ID：museumofus），作者：李子李子短信，本文首发于凤凰网“肿瘤情报局”。