一个微小的大脑“漏洞”，让数亿人承受头痛困扰

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，题图来自：视觉中国

头痛是不少人经历过的常见病症，它可能会伴随感冒、压力发生，但也可能是一种更难缠的类型——偏头痛，这种头痛的症状要更加复杂，患者不仅会经历持续性的头部抽痛，还会伴随恶心以及对光照、声音敏感等表现，同时偏头痛发作之前还会有一些先兆症状，比如视觉上产生闪光点、盲点。

当下，偏头痛的全球发病率超过了10%，也就是数亿人在生活中会受到偏头痛的困扰。除了常规的止痛药，科学家仍然在寻找更有效的偏头痛疗法，但这需要对它的发生机制有更清晰地了解。在最新的《科学》杂志上，哥本哈根大学的Maiken Nedergaard研究团队发现偏头痛或是神经元激活后产生的扩散性皮质抑制（CSD）与脑脊液携带炎症蛋白冲刷合力促成的，这能解释为何先兆症状与头痛会相继发生。

尽管我们常常说头痛，但大脑本身是无法直接感知痛觉的，它的信号需要从中枢神经系统（CNS）传递到外周神经系统（PNS）的神经末梢激活痛觉受体后，我们才会感受到疼痛。而在这种CNS与PNS之间的信号传递过程中，CSD就起着关键作用。CSD是一种由谷氨酸、钾离子扩散引起的神经元、胶质细胞去极化现象，并且会像水波一样在神经元间缓慢扩散和传播。

据论文介绍，CSD发生时会导致数分钟的脑电活动抑制，同时降低周围的氧气水平和血液流速。这种影响会在视觉皮层中最先发生，因此患者头痛产生前视觉功能会先一步受影响，产生闪光点、盲点等异常视觉体验。

随后，CSD会不断扩散到整个大脑，但它要如何与PNS中的神经产生联系呢？这其中还有一个关键参与者，那便是脑脊液。或许我们在有关睡眠的研究介绍中看到过有关脑脊液冲刷的描述，个体睡觉时脑脊液可以将大脑中的废物和有毒蛋白带走，Nedergaard教授团队早在2012年的《科学-转化医学》上就提出了这一大脑淋巴系统和清洗机制。其实除了将废物带走，脑脊液还是神经元蛋白、神经递质的运输载体。

▲偏头痛发生示意图（图片来源：参考资料[3]）

Nedergaard教授在小鼠实验中发现，当CSD发生时神经元会不断朝周围释放许多蛋白，其中有许多属于炎症蛋白，这些蛋白随后会进入脑脊液向远处扩散。过去有研究推测，脑脊液携带的这些蛋白与脑膜中的PNS接触后，会激活神经元的痛觉受体，引发疼痛感。问题在于，PNS与脑脊液有着血脑屏障这道天然阻隔墙，理论上是无法产生相互作用的。

不过新研究发现这堵墙并非毫无破绽，三叉神经节就是一个例外。三叉神经节是为头部、脸部提供感觉信息的一大束神经，它与PNS一样位于血脑屏障之外。然而，作者发现三叉神经节的近端区其实并非有着完全严密的屏障，而是有一个血脑屏障的小缺口让三叉神经节伸到了内部。在这里，脑脊液中的分子可以与三叉神经元结合，相互作用，随后会引发痛觉信号的传递。此外，在大脑一侧释放的蛋白分子，只会接触到同一侧的三叉神经节，这也解释了偏头痛的“偏”字从何而来，为何头痛往往只在一侧发生。

▲不完全的神经屏障让三叉神经节与脑脊液中的蛋白分子有了相互作用的空间（图片来源：参考资料[2]）

作者发现脑脊液中共有12种蛋白分子可以与三叉神经节的感觉神经受体结合，当CSD发生后，这些蛋白水平会迅速增加，尤其是一种名为降钙素基因相关多肽（CGRP）的分子已经受到一些研究的关注，其他研究团队正在测试CGRP抑制剂治疗偏头痛的潜力。作者指出，这一新通路与多种分子的发现有望为广大偏头痛患者带去新的治疗策略，帮助他们预防和减轻偏头痛带来的痛苦。

参考资料：

[1]Study reveals brain fluid dynamics as key to migraine mysteries，new therapies.Retrieved July 4，2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049982

[2]Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model.Science(2024).DOI:10.1126/science.adl0544

[3]A new path to migraine.Science(2024).DOI:10.1126/science.adq3498