潜藏的癌症“凶手”：远古病毒DNA或在人体持久促癌

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《抓到潜藏的癌症“凶手”！<科学>子刊：远古病毒DNA或在人体持久促癌》，题图来自：视觉中国

人类的基因中蕴含着无比丰富的信息，它们调控着发育、生理反应等众多过程，同时也决定了个体对疾病的易感性以及对治疗的反应程度。我们或许会认为自己的所有基因都来自于人类本身，但随着人类基因组计划完成，科学家发现事实并非如此，人类基因中还有着许多演化带来的印记，来自远古病毒的DNA占据了人类基因组的约8%。

在数百万甚至数千万年前，随着逆转录病毒感染了灵长类动物祖先，有些病毒在复制时将部分基因插入了基因组中，而它们也在漫长的岁月中保留并传递至今。这部分远古病毒基因已经无法产生功能完整的病毒，也一度被认为是体内的“垃圾DNA”，但越来越多的研究正不断揭示出它与人类健康的潜在联系。

比如《科学》期刊的一篇论文曾发现有些内源性逆转录病毒（ERV）基因可以增强我们的抗感染能力，减少被现代病毒攻击的风险。今年5月，《自然-通讯》的另一项研究还发现，ERV基因可以改变与精神疾病相关基因的活性，提升抑郁症、精神分裂症的风险。

最近，科罗拉多大学博尔德分校的研究者对ERV基因展开了深度分析，他们发现的证据也表明这些病毒基因并非对人类毫无影响，一些ERV基因可以打开细胞癌变的“开关”，成为肿瘤发生的推手。根据研究团队发表在《科学-进展》的论文，如果作者主动抑制这些ERV基因的活性，也可以反过来阻止肿瘤生长，这有望成为一种潜在的新型肿瘤治疗靶点。

该项研究的通讯作者Edward Chuong教授长期致力于ERV的研究，他认为这些病毒基因远比我们想象得要重要，尽管它们无法产生完整病毒，但仍可以影响邻近基因的表达，就如同增强子的效果一样。

新研究中，Chuong教授与同事分析了来自癌症基因图谱（TCGA）项目的大量样本数据，共涉及21种人类癌症类型。他们重点筛选了那些在癌细胞中具备调节活性的ERV基因片段，有许多属于长末端重复（LTR）区域，其中LTR10在多种癌细胞中活跃度很高，包括结直肠癌、胃癌和前列腺癌等类型。论文指出，LTR10起源于人类内源性逆转录病毒（HERV-1），大约在3千万年前整合到类人猿（anthropoid）基因组中。

▲ERV的起源与影响（图片来源：参考资料[1]）

在后续分析中，作者发现人类癌细胞中的LTR10的表观遗传以及转录活性都有着明显提升，尤其是一些与增强子相关的组蛋白修饰高度活跃。而从结肠癌患者数据来看，约有三分之一的患者是高度表达LTR10的，这也预示着LTR10对肿瘤生长存在潜在的作用。

Chuong教授发现，LTR10调节的基因中有许多已经被证实对癌细胞生长很重要，比如XRCC4在多种癌症类型中高度表达，而当LTR10表达提升时，XRCC4也会同步提升表达。当作者将LTR10抑制后，XRCC4和其他的促癌基因就相继下调了表达水平。

Chuong教授指出，随着年龄增长，基因组保护性会下降，这给了ERV重新激活的可能，这也能一定程度解释为何年龄越大，癌症风险越高。新研究除了让我们了解ERV的影响，也将给肿瘤治疗带来全新的启示，由于LTR10通常需要借助MAP激酶通路影响下游基因，这也意味着MAP激酶抑制剂可以通过抑制ERV的潜在作用，从而发挥抗癌效果。

参考资料：

[1]Endogenous retroviruses mediate transcriptional rewiring in response to oncogenic signaling in colorectal cancer.Science Advances(2024).DOI:10.1126/sciadv.ado1218

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