意想不到的抗癌机制找到了，把癌细胞当作病毒击杀

对于多种癌症，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是一种常见的致癌突变。例如，在极其凶险的肝内胆管癌中，有27%的病例都有IDH突变；此外，超过80%的低级别胶质瘤、12%的急性髓系白血病、40%的软骨肉瘤也都与这种突变存在关联。

正常状态下，IDH生成的代谢产物α-酮戊二酸可以为细胞代谢提供能量。然而一旦发生突变，情况就截然不同了。突变的IDH会产生一种名为2-羟基戊二酸（2HG）的致癌代谢产物。2HG不会参与主要的代谢途径，而是在细胞中不断堆积。随着浓度的升高，2HG会让很多参与表观遗传和代谢调控的酶（例如去甲基化酶）活性下降，导致一系列生理过程的失调，促进肿瘤生长。

对于这些由IDH突变导致的癌症，科学家们已经找到了应对策略。通过阻断IDH（具体来说，包括IDH1和IDH2两种酶），可以阻止2HG的产生，恢复去甲基化酶的活性。

自首款IDH2抑制剂（Idhifa）和首款IDH1抑制剂（TIBSOVO）分别于2017、2018年获批上市，用于治疗复发性/难治性急性髓系白血病以来，近年来陆续有IDH抑制剂及联合疗法问世或提出上市申请，为白血病、肝内胆管癌、神经胶质瘤等癌症患者带来治疗希望。此外，多款正在临床试验阶段的IDH1抑制剂也在文末呈现。

不过，虽然药物已经投入使用，但IDH类抑制剂阻止肿瘤生长的具体机制却仍不清楚，这也限制了对这些药物更加有效的使用与进一步研发。

最近，一项发表于《科学》的研究揭开了IDH1抑制剂抗癌的真相。来自马萨诸塞州总医院、博德研究所等机构的研究团队发现，IDH1抑制剂使用了“病毒模拟”的巧妙“骗术”，让机体在面对癌细胞时，就像是遭受病毒感染一样激活免疫反应，从而避开了癌细胞的免疫逃逸。研究团队指出，这项研究揭示了一种出乎意料的IDH1抑制剂作用机制。

IDH1突变型肿瘤有着典型的免疫逃逸特征，它们可以将细胞毒性（CD8+）T细胞排斥在肿瘤微环境之外，并且削弱这些“癌症杀手”的杀伤能力。因此，要改善IDH1靶向治疗的效果，首先就要了解IDH1突变如何改变免疫监督、如何通过抑制这一途径来促进T细胞募集。

在这项研究中，研究团队设计了IDH1突变肝癌小鼠模型。结果，免疫正常的小鼠在使用了IDH1抑制剂后，肿瘤细胞中的DNA迅速去甲基化，CD8+T细胞向肿瘤微环境浸润，肿瘤细胞的增殖也开始减缓。相反，IDH1抑制剂对免疫缺陷小鼠的作用很有限。

接下来的转录分析，找到了IDH1抑制剂影响肿瘤免疫反应的线索：此时，肿瘤细胞内应答病毒的基因表达上调。明明面对的是肿瘤，为什么机体会产生类似抗病毒的反应呢？

这件事要从内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）说起。千百万年前，逆转录病毒在感染了我们的灵长类祖先后，将自己的RNA逆转录为DNA，整合到人类祖先的遗传物质中。如今，我们的基因序列中，仍有一部分来自远古病毒的遗迹，这就是ERV转座子。

通常情况下，体内的这些ERV元件处于表观遗传沉默状态。但当IDH1抑制剂存在时，正如前文提到的DNA去甲基化，ERV和其他转座子也在这个过程中被激活、得到重新表达。一系列连锁反应也就此开启。

▲研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

ERV转座子的活化会引起双链DNA的积累，而作为双链DNA的传感器，原本在高甲基化时被沉默的cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合酶），此时也得到了重新激活。得到激活后，cGAS在感知到双链DNA时会进一步激活干扰素基因刺激因子（STING）信号，从而开启抗病毒I型干扰素。这时，以为遭遇了病毒感染的免疫系统启动免疫监督程序，最终将CD8+T细胞募集到至肿瘤微环境。这个过程就是病毒模拟应答（viral mimicry）。

值得一提的是，IDH1抑制剂对抗肿瘤的方式还不止病毒模拟这一条，它还能增强肿瘤细胞对干扰素γ的敏感性，因此实现“双管齐下”的抗癌策略。

综上，这项研究表明，通过利用病毒模拟应答，有望进一步提升IDH1抑制剂治疗癌症的效果，并且这一机制也可能应用于具有类似代谢或表观遗传改变的其他癌症类型，实现更广阔的临床治疗场景。

参考资料：

[1]Meng-Ju Wu et al，Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity，Science(2024).DOI:10.1126/science.adl6173

[2]Jason R.Pitarresi and Katherine A.Fitzgerald.Unmasking immune suppression，Science(2024).DOI:10.1126/science.adq5196

[3]Targeted drug treatment leads tumor cells to imitate viral infection，researchers discover(2024，July 12)retrieved 22 July 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-07-drug-treatment-tumor-cells-imitate.html