研发瑞德西韦的医药公司吉利德，真是抗毒传奇？

题图来自：吉利德官网，本文来自微信公众号：华尔街见闻（ID：wallstreetcn），本文经编辑删改，编者注：围绕瑞德西韦是否确为“特效药”有许多广泛争议，但此药现已投入武汉抗疫试用，欲知详情，此处虎嗅有两篇文章可供参考：《美国确有新冠肺炎“特效药”？专访美国华人科学家》与《瑞德西韦今起免费供武汉重症患者试用，专利的事咋办？》，作者：祁月

就在几天前，瑞德西韦只用了短短一天，就把奄奄一息的美国首例新冠肺炎确诊患者从死神手里拉了回来。

这个奇迹瞬间就点燃了饱受病毒困扰的人们，也让它背后的制药公司吉利德进入了普通大众的视野。

吉利德并不是医药界的Nobody，而是抗病毒领域里一匹狂奔的黑马。它不但凭借一己之力仅用四款药就做出了根除丙肝这一创举，还在抗艾滋病毒领域做出了革命性的改变。如今他们已经吹响了进军乙肝的号角，致力于彻底根治乙肝病毒。

“神药”为什么神？

原理并不复杂，只要初中生物学的好，就能理解。

虽然埃博拉病毒是一种丝状病毒，新型冠状病毒是一种冠状病毒，外形上有很大的差异（顾名思义，一个长得像丝线，一个长得像小球上面顶着皇冠，下图就是冠状病毒一言难尽的长相），但它们有一个共同点：

都有一种RNA（核糖核酸）聚合酶。

这种RNA聚合酶是干嘛的呢？

当病毒进入人体细胞后，它们以自身为模板释放出RNA聚合酶，必须有这种聚合酶，病毒才能完成将自己的遗传信息保存在人类DNA上、从而实现感染宿主的过程。

这种在RNA指导下的DNA合成过程叫逆转录，因为这与从DNA到RNA的人类基因的转录过程相反。

反过来说，如果没有RNA聚合酶，新型冠状病毒和埃博拉病毒即使进入人体，也没办法伤害人类。

瑞德西韦正是利用了埃博拉病毒和新型冠状病毒的这种弱点，它的作用就是抑制RNA聚合酶，干扰病毒把遗传信息复制在人类DNA上。通俗地说，这种药物就是不让病毒基因成功繁殖，令其“断子绝孙”。

瑞德西韦的抗病毒原理听起来非常合乎逻辑，但它并不能包治百毒。

不同的病毒即便属于同一个家族，也可能需要不同的抗病毒药物。科学家需要先解码病毒的完整基因序列才能进行针对性地药物研发，这个工作难度很大。最重要的是，冠状病毒是一种单链RNA，在复制过程中缺乏矫正能力，因而变异的可能性很高。

这意味着，像瑞德西韦这种抗病毒药物的研发实际上非常让人头疼。从这个角度上说，它背后的医药公司是默默无闻的英雄。

这些医药公司之中，就有吉利德科学（Gilead Sciences）。

“神药”之母：吉利德

与默沙东、强生等老牌药企八抓鱼一样涉足多种疾病领域相比，吉利德这家公司实在是太专一了，从创建至今，他们始终都把重心放在治疗两类病毒的药物上面，一类是艾滋病，一类是肝病。

为什么是这两个领域？因为近三分之一的艾滋病毒感染者同时还染上了肝炎病毒。

1987年，年仅29岁的约翰·霍普金斯大学医学院毕业生Michael L. Riordan在加利福尼亚州Foster City成立了一家生物医药公司。但公司的名字Oligogen被人吐槽太拗口，于是，他根据《圣经》中多次提及的一种古老药物“植物渗出的芳香脂”（balm of Gilead）把公司名称改成了Gilead Sciences。

Michael L. Riordan曾在菲律宾工作时不幸感染了登革热，被病毒虐得死去活来，他一直想要推出治疗遗传疾病的药物，但这药在实验室里屡遭失败。1996年，Michael L. Riordan黯然离开掌舵人的宝座。

此后，由此前供职于百时美施贵宝的John Marti任吉利德首席执行官，这位希望能利用自己在核苷酸方面的研究特长来开发有效的抗病毒药物。从此以后，吉利德就走上了抗病毒药物领头羊的金光大道。

然而，吉利德公司走得并不顺畅，他们拿到第一个美国药物上市审批足足花了9年时间。直到1996年，用于治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎的药物Vistide获得美国上市批文，吉利德公司零的历史才终于被打破。

这还不算最煎熬的。吉列德从开始运营到实现盈利，花了整整14年时间。2001年，这家公司终于扭亏为盈，账面上报出了5230万美元的净利润。从那以后，公司就像坐上了火箭一样，业绩亮瞎众人眼。

随便看一个吉利德的核心产品，你就知道他们的销售有多么火爆了。

丙肝核心药物之一SOVALDI（学名Sofosbuvi，俗称“吉一代”的索磷布韦，中文名索华迪）2013年12月获得上市批文，上市仅两个季度就进账57.5亿美元，当年狂销103亿美元。这是当时全球新药销售史上新的记录。

它的升级版HARVONI（学名Ledipasvir & Sofosbuvir，俗称“吉二代”的来迪派韦90mg/索磷布韦400mg，中文名夏帆宁）同样大卖，2014年10月上市，两个月就创收21亿美元。

那一年，吉利德的总收入整整翻了一倍，达到249亿美元。经调整后的净利润达到133亿美元，几乎是上一年（2013）的四倍。

能赚来这么多钱不是没理由的——吉利德的药价格非常昂贵。“吉一代”SOVALDI一个疗程的费用是84000美元，算下来，平均每一粒药的价格超过1000美元。“吉二代”HARVONI更贵，一个疗程94500美元。

别看那么贵，但它们效果好啊，治愈率接近100%。所以在上市第一年，美国的市场需求火爆到足足有14万患者在服药。

2017年春天，吉利德股价自1992年上市以来的累计涨幅成功突破17500%，不知道“股神”巴菲特那时有没有后悔拒绝这家公司。

说起这件事，就要回到1988年。年轻的Michael Riordan凭借着初生牛犊不怕虎的精神，极力邀请巴菲特作为董事或者投资人加入公司。

不过，巴菲特最终手写了一封回绝信：“对不起，我给贵公司带不来任何特殊的东西，除了我的名声。”

吉利德“牛”在哪里？

1）抗艾滋领域“全方案鸡尾酒疗法”

在艾滋病预防和治疗领域，虽然吉利德是后起之秀，但他们突破性地实现了“全方案鸡尾酒疗法”，把艾滋药物的主流转向了口服一片药，改写了人类对抗艾滋病的历史。

鸡尾酒疗法可不是说用鸡尾酒喝药，而是配药时同时使用多种药物，就像是调配鸡尾酒一样，这是上世纪90年代中后期华裔科学家何大一提出的新办法。

鸡尾酒疗法以三联疗法和四联疗法为主，也就是三种或三种以上药物联合使用。这种方法药效好，能减少单一用药产生的抗药性，能延长患者生命。从此以后，人类对艾滋病的控制开始有了质的飞跃，艾滋病逐渐从必死症变成了可以控制的慢性病。

然而鸡尾酒疗法需要其他机制的抗病毒药物联合使用，几种药还不能同时吃，而是有服药的先后顺序或者有一定的时间间隔要求。一旦没按照医嘱服用，治疗效果就会大大下降。

更重要的是，患者如果没有按时服药，他们很可能会产生抗药性，让后续治疗更加困难。此外，这种疗法副作用明显，而且很不方便，很多药需要注射或者吸入。

2004年，吉利德推出了第一个“半方案”鸡尾酒Truvada，只需要与依非韦伦搭配服用。两年以后，吉利德成功将这两种药整个成一种药，制成了真正的“全方案”鸡尾酒疗法药物，取名Atripla。这种三联单片复方剂让患者用药从每天20多粒减少为每天1粒，而且病毒抑制率较高、不良反应较小，让致命性的艾滋病变得可控。

Truvada对抗艾滋病毒示意图

此后数年，吉利德依法炮制，陆续推出了Stribild、Genvoya、Complera和Odefsey，逐渐“称霸”艾滋病药物市场，目前占据四分之三的市场份额。这些新的治疗方案令吉利德对HIV的控制力进一步加强，患者的耐药性大幅下降。

2）消灭丙肝

虽然成功开发出一系列艾滋病药物让吉列德戴上了抗病毒专家的光环，但真正让这家公司名声大噪并坐稳全球抗病毒巨头这一江湖地位的，却是治愈丙肝的药。

吉利德对于丙肝这种疾病的影响是颠覆式的。

2011年，吉利德的抗艾滋病毒药物研发速度放缓、复方制剂中的几种关键成分专利也陆续面临到期。吉利德与其他几家对手公司一样，将资源向丙肝药物上转移。

在吉利德丙肝神药上市之前，对付丙肝病毒的药物疗效都比较有限，治愈率也只有50%-80%，而且主流方法是注射干扰素，它的疗效不确切，还可能导致一系列严重的副作用，比如类似流感的症状、贫血、抑郁。

吉利德狠狠地踢了临门一脚，直接把治愈率拔高到了空前高的水平：逼近100%。几乎是在短短三四年间，丙肝几乎被吉利德彻底灭掉了。而实现这一创纪录的壮举，吉利德只用了四款药。

2013年12月底，俗称“吉一代”的抗丙肝病毒药物Sovaldi获得FDA上市批文。这款药针对2、3基因型慢性丙肝的治愈率超过90%。而且，它只需要口服，对于很大一部分类型的丙肝不用搭配干扰素，整个疗程也只有3个月。

Sovaldi这种神药一上市，立即横扫市场，干倒了一批丙肝药对手，刺激了口服类药物市场急速扩增。上市第一年，Sovaldi就以百亿美元的销售额冲上了全球最畅销药物榜单第二名，创造了新药销售史上的神话，至今都无人打破。

吉利德不仅一年就接近收回了收购Sovaldi研发企业的成本，还凭此进入全球制药企业TOP 10俱乐部，就此成为丙肝治疗领域当之无愧的霸主。

不过，吉利德并没有“让子弹多飞一会儿”，让Sovaldi赚更多的钱，而是趁热打铁，在不到一年时间里又推出了“吉二代” Harvoni。它不仅见效迅速，而且让病人彻底摆脱了干扰素。

随后几年，吉利德又一鼓作气推出了“吉二代”““吉三代” “吉四代”丙肝药，覆盖了所有6种基因型丙肝病毒，它们都能迅速阻断靶标病毒，从而根除丙肝。这与十多年前令吉利德一举成名的抗艾滋药物有着本质的不同，后者只是控制感染，而且需要终身服药。

竞争对手惨不忍睹。2014年，也就是“吉一代”上市仅一年后，由Vertex和强生联合开发的丙肝热门药Incivek（特拉瑞韦）宣布退市，默沙东Victrelis的当年收入从4.28亿美元急剧萎缩到1.53亿美元，强生Olysio（西美瑞韦）虽然获得23.02亿美元，但也是昙花一现，2015年缩水七成，只有6.2亿美元，2016年更是只有区区1亿美元……

然而没过几年，投资者发现，吉利德自己的丙肝药业绩从2016年起出现下滑，2017年全年营收从前一年的304亿美元下降到261亿美元，丙肝产品收入骤减四成，只有91亿美元。而且，不是他们一家，整个丙肝药物研发公司的业绩都在下跌，2018年，全球直接抗丙肝病毒药物的市场规模比2015年巅峰时期缩水超40%。

这也不难理解，丙肝属于传染病，当欧美患者被大规模治愈，就会出现市场显著萎缩而药物相对饱和，自然会影响吉利德。公司首席财务官Robin Washington当时坦诚，新的竞争和病人逐渐减少是导致收入下滑的主要原因，还预计2018年丙肝药物收入会“腰斩”到35-40亿美元之间。

受业绩下滑拖累，吉利德股价从2015年8月的125美元高点开始一路下滑，进入漫漫跌途，如今只有60多美元。

可以说，在治愈丙肝方面，吉利德完美演绎了什么叫“走别人的路，让别人无路可走，最后自己也无路可走”。

3）推出史上最安全乙肝新药

制服了丙肝之后，吉利德又瞄上了乙肝。他们的目标非常明确：像干掉丙肝一样，消灭乙肝。

但这并不容易。和丙肝一样，乙肝也是“难缠的小鬼”。乙肝可以导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。

据估计，全球约有2.57亿人患有乙型肝炎。中国约有8600万的乙肝感染者和大约2000万的乙肝患者，发病率还在持续上升，每年大约有30万人死于乙肝病毒相关的肝硬化。

治疗药物有没有呢？有，但无法做到功能性治愈，都只能抑制病毒，患者需要长期服药。而且，效果好的不多，容易产生副作用和耐药性。

目前市面上的常用抗乙肝药主要分两种：免疫调节剂（干扰素）和直接抗病毒药物（口服核苷类药物）。两种药各有各的缺陷，前者副作用大、非口服，用药不方便，后者会产生耐药性。

但吉利德一出手，局面就有了显著的改变。他们先后推出了两款抗乙肝病毒药物，TDF（替诺福韦，Viread，中文名韦瑞德）及其升级版TAF（替诺福韦艾拉酚胺富马酸，Vemlidy，中文名韦立得）。其中，TAF的服用剂量仅为TDF的十分之一。

这两种药立即抢了很大一部分市场，成了三类主要口服乙肝药物的其中两类。两款药都是核苷类逆转录酶抑制剂，只需口服，每天只要服用一次，几乎没有耐药性、副作用少。

虽然TDF和TAF还不能彻底消灭乙肝，但能够有效长期地抑制乙肝病毒的复制，从而避免肝脏进一步恶化，大大降低了肝硬化和肝癌的发生率，延长了患者寿命。

4）用消费品思维做药品

吉利德的药综合考虑了患者在用药便利性、剂量、药效、副作用等方方面面的感受，只推口服药片，而且大幅度减少服药剂量，“数片合一”，把需要同时服用的多种药物、多粒药片的传统疗法一步到位，直接压缩成一片药，而且每天只需要吃一片。

欧美惯用的三联疗法甚至四联鸡尾酒疗法只能抑制病毒复制，并不能彻底治愈，一般都具有严重的副作用和耐药性。而且服用不方便，常用的干扰素不能口服，一般是注射或者雾化吸入。这些疗法的治疗时间通常都在一年左右，治愈率平均在50%。

丙肝神药“吉一代”Sovaldi是口服的，而且每天只需要吃一片，比很多感冒药的剂量还要小。虽然它的升级版“吉二代”和“吉三代”都属于二联疗法药物，“吉四代”是三联疗法药品，但都是一天吃一片就好，是复方单一片剂治疗方案。患者也不需要做基因检测。

针对略有区别的疾病家族，吉利德选择逐渐升级药物，让它最终能够治疗同一类型的所有疾病。

被称为“吉三代”的丙通沙就是这样。相比于“吉一代”索华迪在面对基因1和4型丙肝仍需联用干扰素注射，丙通沙可以治疗全部6种基因型慢性丙型肝炎病毒的成人感染患者。它还不受患者肝脏受损程度的影响，几乎适用于临床上所有的感染患者。

而且，丙通沙的治愈率进一步提高到了99%。它的治疗时长也变得更短，很多患者只需服用8周，而不是12周。

5）市场策略：价格分层

在某种程度上，吉利德可以说是颠覆了医药行业的销售传统，改写了药品市场竞争的规则。

没别的，实质上就是价格战，在不同国家和不同市场采取分层定价策略。

传统医药公司多年来始终不愿意为了发展中国家和贫困国家的患者而降低价格。但吉利德从中总结出经验，自2003年开始在不发达国家推行低价销售策略。这种办法一开始并不成功，随后受到越来越多不发达地区患者的欢迎，大型药企最后也不得不降价应对。

在埃及，丙肝神药Sovaldi每瓶只卖300美元。针对中国庞大的丙肝病患群体，吉列德的药品定价明显低于美国。去年，吉利德在参与一次药品谈判时直接降价85%，从而成功入局。丙肝药物索磷布韦维帕他韦片（丙通沙）、治疗HIV-1感染的药物艾考恩丙替片（捷扶康）的定价只有美国的15%。乙肝新药丙酚替诺福韦片（韦立德）2018年12月在中国上市时的定价为1180元，大概只相当于美国价格的20%。

上图：来自新华社，2月5日，中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士（右一）介绍项目情况。

另外，吉利德还善于营销自己的药品，在药品上市之前提前造势。

当年丙肝神药还处在研发阶段，吉利德就通过各种渠道大肆宣传它的极高治愈率，让这款药在患者和医生中有了很高的知名度。

这让大量尚未出现严重症状的丙肝患者抱着很大希望，因此迟迟不进行治疗，有的一拖就是好几年。

最终，药品一上市就被抢购，被抑制的需求出乎所有人意料，连吉利德的管理层也很吃惊。

6）强劲的创新能力

高盛曾经在研报中表示，发明治愈型药品的企业是不可持续的，因为每治愈一种疾病，就意味着病人数目的减少和企业营收的下滑。但有一种情况例外，就是这家企业不断投入新技术、新研发，在不同治疗领域推出突破性的革新疗法，引领创新。

吉利德就是一例。

在IDEA Pharma评选的第九届（2019）年度药物创新指数排名榜上，吉利德击败了辉瑞、默克、罗氏等一批老牌医药巨头，荣登冠军宝座。自2016年以来，吉利德在药物创新指数中的排名每年都会上升一位。

利德2018年高达60%的收入都来自于新药，这个比例比其他公司高出了两倍还多，是创新榜单排名前30公司平均值的6倍。

按照IDEA Pharma的说法，吉利德是唯一一家持续推出新药，并能在新药上市2-3年内奠定其“重磅炸弹”地位的公司。

在创新方面，吉利德不像是一家医药企业，更像是科技公司。

通常而言，药企在研发出畅销药之后，往往会延后药品升级换代，以便尽可能地让这款新药为企业赚来更多的钱。但吉利德不这么做，而是继续高歌猛进，不停地推出新产品。而且，很多产品都是以前一代产品为基础，研制出大幅优化的新一代产品，从而打造出一个系列。

“吉一代”Sovaldi在2013年12月才获得上市批文，“吉二代” Harvoni在第二年10月就获得了审批，这种速度在医药界非常罕见。

“很少有人会在自家药物获得批准之前就着手研发替代性产品。这就是吉列德的发展速度。”时任总裁兼首席运营官John Milligan曾经骄傲地说。

到了2018年，由于自家的药物接连升级，Harvoni的销售收入跌去了七成多。

但这样的自我革新效果非常也显著，特别是在抗艾滋药物方面：吉利德在美国抗艾滋药物市场的份额原本在2015年第三季度下降至快要跌破70%，但TAF的成功刺激着公司市场份额在短短两年间又回升至78%。

葛兰史素克的一款乙肝药曾被吉利德拿去发扬光大。这款药名叫阿德福韦酯，本世纪初上市，药效很是不错，但患者容易产生耐药性。吉利德研究了一番，把这药的分子结构稍微调整了一下，没动主架构，造了一款新药出来，效果显著提升、耐药性可以忽略不计，这就是现在畅销全球的乙肝药品主力选手替诺福韦（TDF）。

TDF虽然是阿德福韦酯的大幅升级版，但还有个缺点没改掉，就是轻微伤肾。而且它的专利期截止到2017年。

吉利德略微修改了TDF的分子结构，把伤肾这个BUG补了补，杀肾力降低到了TDF的10%，服用剂量也减少到十分之一，就摇身一变成了上文提到的安全性更高、毒性更小的新一代乙肝畅销药TAF，2018年推向了市场。

吉利德不但敢于革自己的命，而且速度非常快，有时候还会加速“淘汰”前一代药品。

经典的艾滋病预防和治疗药物Truvada（舒发泰）原本到2021年才会专利失效、面临仿制药汹涌袭来的竞争，但吉利德却悄悄地把授权仿制药品的时间提前了一年：一家名为梯瓦的公司经过吉利德的同意，准备在今年9月30日在美国市场推出Truvada仿制药。

7）连环并购

吉利德的创新，并不是单纯地自己埋头搞研发，而是主要采用“拿来主义”：要么为了某种药物买下整个公司，要么和其他公司开展药物研发合作。

对于这一点，吉利德从不掩饰。前总裁兼首席运营官John Milligan曾经直白地表达过他们的野心：“我们的科学专长就是找出世界上最好的东西，然后尝试将其引入吉利德。”

这种思路完全可以理解，毕竟，美国一种新药从研发到上市，可能需要15年之久。

第一代艾滋病畅销药Truvada就是吉利德“花式创新”的典范：为了拿到这种药的专利权，吉列德出手买下了制药公司Triangle Pharmaceuticals。两年以后，他们又与百时美施贵宝合作，结合之前的药物，把3种不同成分的药结合在一片药品中，这就是第二代明星级艾滋药Atripla。

这种为了新药而买买买的购物清单太长了：

1999年3月，吉利德收购了位于科罗拉多保尔德的制药公司NeXstar。当时NeXstar年销售额为1.3亿美元，是吉利德年销售额的三倍。NeXstar有两款利润丰厚的药品，一个是抗真菌注射针剂AmBisome（安必素），另一种是供艾滋病人服用的药物DaunoXome（盐酸柔红霉素脂质体）。

2003年1月，吉利德完成对于三角药业（Triangle Pharmaceutical）的并购。

2006年11月，吉利德斥资1.333亿美元，买下由德国公司Degussa全资持有的加拿大原料药供应商Raylo Chemicals。

2006年，吉利德又并购了拥有治疗肺动脉高压药物安倍生坦的制药公司Myogen，成功将业务扩展到心血管领域。同年，吉利德还收购了Corus Pharma，这家公司研发出抗生素aztreonam lysine和另外两款吸入性抗生素。

2013年，吉列德收购YM Biosciences，从而将JAK族群抑制剂收入囊中。

2015年吉利德一口气收购了三家制药公司：Phenex Parmaceutical、EpiTherapeutics、Galapagos NV。

2016年，吉利德收购了Nibus Appollo。

最知名也是最成功的收购发生在2011年。

在时任CEO John Martin的主导下，吉利德开价110亿美元收购制药公司Pharmasset，这是当时吉利德市值的三分之一，交易溢价率更是创出了当时的药企记录：94%。而当时Pharmasset还是个只有82名员工的小公司，一直在亏损，而且其二期到三期临床试验的失败率高达50%。

华尔街惊呆了，他们觉得吉利德疯了。于是，吉利德股价在一天之内大跌12%。

吉列德真的疯了吗？他们只是在一次医学会议上偶然了解到，Pharmasset研发的一种名为PSI-7977的药物在短短12周内对丙肝的治愈率接近100%，远超当时45%-80%的治愈率——这种药就是后来的Sovaldi——两周后，吉利德就发布了收购声明。

毫无疑问，这笔交易是一次豪赌，后来它被《福布斯》杂志评为“史上最佳药企并购案”。

这样的例子不止一个。1999年，吉利德通过收购NeXstar连带着拥有了可注射真菌治疗剂Ambisome的所有权。两年以后，Ambisome成为吉利德的顶梁柱，于2001年为公司贡献了70%的全年营收。2016年，它的销售额增长到了当年的两倍多。

多个并购让吉利德的资产和收入不断扩大。2009年，《财富》杂志将吉利德评为“成长最快公司”之一。

吉利德也不是盲目地进行收购，他们有三大原则：

第一，更青睐那些拥有已进入研发阶段药物的企业。

第二，他们发现，美国食品药品监督管理局（FDA）通常愿意在不易创新的领域加快对相关药物的审批。

第三，吉利德的高层管理人员都是有拥有一定成就的化学家，他们能够迅速认识到某种药物的潜力。当初将Sovaldi提交FDA申请“优先审查”时也是如此。FDA很快就要求吉利德将Sovaldi作为“突破性疗法”提交，并建议他们取消48周的临床试验。

不会有人对吉利德频频收购感到奇怪，事实上，人们反而还乐此不疲地猜测吉利德下一次会买哪家公司。毕竟，有庞大的现金在手，不收购都说不过去了。在2016年至2017年期间，吉利德一度坐拥138亿美元自由现金流，几乎追平当时的医药界“现金流之王”强生。

要说收购有什么负面效果，可能是明星产品的光环逐渐褪色。

比如当年风光无限的Ambisome，在被吉利德收购的十八年间，其销售额在总收入中的占比由于产品线扩增而不断被稀释，2016年只剩下1%了。

本文来自微信公众号：华尔街见闻（ID：wallstreetcn），本文经编辑删改，作者：祁月