从“微小”到“伟大”：一路陪跑的他们，摘得2024诺贝尔生医奖

刚刚，欧洲中部时间2024年10月7日11点30分（北京时间2024年10月7日17点30分），诺贝尔奖委员会宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖颁给两位美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun，表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。值得一提的是，这是诺奖连续两年眷顾RNA相关研究（2023年授予mRNA疫苗技术）。

2006年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了RNAi领域的研究。由于诺贝尔奖评选委员会很少会针对同一个领域重复颁奖，所以尽管Victor Ambros和Gary Ruvkun在microRNA研究领域的贡献斐然，他们两人获得2008年拉斯克基础医学研究奖、2014年沃尔夫医学奖以及2015年生命科学突破奖，但却一直处于获得诺奖期望的“陪跑”状态。如今终获诺奖，祝贺他们！

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），编译：返朴，头图来自：视觉中国（图为当地时间2024年10月7日，瑞典斯德哥尔摩，诺贝尔奖奖牌的图像装饰着即将宣布2024年诺贝尔生理学或医学奖得主的讲台）

Victor Ambros（1953.12.1-），美国发育生物学家，现马萨诸塞大学医学院教授。他于1975年在MIT获得博士学位，师从诺贝尔奖获得者David Baltimore，而后继续留在MIT另一个诺贝尔奖获得者Robert Horvitz的实验室进行博士后阶段研究。他的重要贡献是第一个发现了microRNA。

Gary Ruvkun（1952.3-），美国分子生物学家，现美国麻省总医院、哈佛医学院教授。1973年，Ruvkun在加州伯克利大学获得学士学位，然后在哈佛大学获得博士学位。在博士后研究阶段，Ruvkun与Ambros同样师从MIT的Robert Horvitz。Ruvkun的重要贡献是发现了Ambros所发现的microRNA参与的生物学机制。

今年的诺贝尔奖表彰了Victor Ambros和Gary Ruvkun这两位科学家，他们发现了调控基因活性的一个基本原理。

存储在我们染色体中的信息可以类比为我们身体所有细胞生长分化的指导手册。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都含有完全相同的一组基因和完全相同的一组指令。然而，不同类型的细胞，如肌肉细胞和神经细胞，具有非常不同的特性。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择听从与其相关的指令。这确保了在每种细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。

Victor Ambros和Gary Ruvkun，这两位杰出的科学家，一直对一个根本性的问题充满好奇：不同细胞类型是如何在生物体内发育起来的？他们最终揭开了microRNA的神秘面纱——这是一种新型的RNA分子类别，它在基因调控中扮演着不可或缺的角色。他们的开创性发现揭示了一种全新的基因调控原则。这一原则对于包括人类在内的多细胞生物来说，具有至关重要的意义。如今，我们了解到人类基因组中编码了超过一千种microRNA，这些microRNA在调控基因表达、细胞分化和组织发育等方面发挥着核心作用。

microRNA：基本调控的重要机制

今年的诺贝尔奖聚焦于细胞中用于控制基因活性的一个重要调控机制的发现。遗传信息从DNA流向信使RNA（mRNA），通过一个称为转录的过程，然后流向细胞的蛋白质生产机器。在那里，mRNA被翻译，以便根据DNA中存储的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中叶以来，一些最基础的科学发现已经解释了这些过程是如何工作的。

我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有细胞的DNA中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达出独特的蛋白质集进而展现出不同的特性。这是怎么做到的呢？答案在于对基因活性的精确调控，以便在每种特定的细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。

这使得例如肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够执行它们的专门功能。此外，基因活性必须不断微调，以适应我们的身体和环境中不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫病。因此，理解基因活性的调控一直是几十年来的重要目标。

图1：遗传信息从DNA到mRNA再到蛋白质的流动。我们身体的所有细胞中都存储着相同的遗传信息。这需要对基因活性进行精确调控，以便在每种特定的细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。©诺贝尔生理学或医学委员会。插画Mattias Karlén

在20世纪60年代，已经表明，称为转录因子的特定蛋白质可以结合到DNA的特定区域，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，已经鉴定出数千种转录因子，长期以来人们一直认为基因调控的主要原理已经解决。然而，在1993年，今年的诺贝尔奖得主发表了意外的发现，描述了一个新层次的基因调控，结果证明这在整个进化过程中具有高度的重要意义。

C.elegans（秀丽隐杆线虫）研究的重大突破

20世纪80年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun同是Robert Horvitz的实验室的博士后研究员，Robert Horvitz曾于2002年与Sydney Brenner和John Sulston一起获得了诺贝尔奖。在Horvitz的实验室，他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的昆虫，C.elegans（秀丽隐杆线虫）。尽管它的体积很小，但C.elegans拥有多样的特殊细胞类型，如神经和肌肉细胞，这些细胞在更大、更复杂的动物中也能找到。这使其成为研究多细胞生物组织如何发展和成熟的有用模型。

Ambros和Ruvkun深入研究了两个特定的突变株——lin-4和lin-14。这两个突变株在发育过程中，遗传程序的激活时间出现了异常。这两位科学家致力于识别这些突变基因，并探索它们的功能。Ambros早先的研究表明，lin-4基因可能作为lin-14基因的负调节因子。

然而，lin-14的活性是如何被lin-4阻断的，这一问题尚不清楚。Ambros和Ruvkun对这些突变体及其潜在的相互作用充满了浓厚的兴趣，并开始着手解开这些生物学之谜。他们的研究不仅推动了对基因调控机制的理解，也为未来的医学研究开辟了新的道路。

图2：(A)C.elegans是研究不同细胞类型生理过程的常用模型。(B)Ambros和Ruvkun研究了lin-4和lin-14突变体。Ambros已经表明lin-4似乎是lin-14的负调节因子。(C)Ambros发现lin-4基因编码了一个microRNA，这种microRNA并不编码蛋白质。Ruvkun克隆了lin-14基因，两位科学家意识到lin-4microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配。©诺贝尔生理学或医学委员会，插画Mattias Karlén

Victor Ambros在完成博士后研究后，在哈佛大学新成立的实验室中，对C.elegans的lin-4突变体进行了深入分析。通过精确的基因定位，他成功克隆了该基因，并揭示了一个惊人的事实：lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，这种分子并不编码蛋白质。这一发现颠覆了传统认知，表明这种microRNA实际上是抑制lin-14的关键因素。

与此同时，Gary Ruvkun在马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的实验室里，对lin-14基因的调控机制进行了研究。他发现，与当时已知的基因调控方式不同，lin-4并不抑制lin-14 mRNA的产生，而是在基因表达的后期阶段，通过抑制蛋白质的合成来实现调控。实验进一步揭示了lin-14 mRNA中的一个关键片段，这一片段对它被lin-4抑制至关重要。

两位科学家将他们的发现相互对照，最终得出了一个革命性的结论：lin-4 microRNA通过与其mRNA中的互补序列结合，关闭了lin-14基因，阻止了lin-14蛋白的合成。这一发现揭示了一种全新的基因调控原则，即由microRNA介导的调控机制。这一成果于1993年在《细胞》杂志上发表，引起了科学界的广泛关注。

然而，这些初步的发现最初并未受到科学界的重视。尽管结果引人注目，但这种新颖的基因调控机制被认为可能只是C.elegans的一个特例，与人类和其他复杂动物的关系不大。直到2000年，Ruvkun的研究小组发现了另一个microRNA——由let-7基因编码的microRNA，这一看法才发生了改变。与lin-4不同，let-7基因在动物界中高度保守，这一发现激发了科学界的巨大兴趣，并在随后的几年中，鉴定出了数百种不同的microRNA。如今，我们知道人类体内有超过一千个不同的microRNA基因，microRNA的基因调控在多细胞生物中普遍存在。

Ruvkun成功克隆了let-7，这是第二个编码microRNA的基因，其在进化过程中的保守性表明，microRNA调控在多细胞生物中具有普遍性。

此外，多个研究小组的实验揭示了microRNA的产生机制及其如何被运送到调节的mRNA中的互补目标序列。microRNA的结合可以导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。值得注意的是，一个microRNA可以调节多个不同基因的表达，而一个基因也可能受到多个microRNA的调控，从而协调和微调整个基因网络。

细胞机器不仅用于生产功能性microRNA，还用于生产其他小RNA分子，在植物和动物中都是如此，例如作为保护植物免受病毒感染的一种手段。2006年诺贝尔奖得主Andrew Z.Fire和Craig C.Mello描述了RNA干扰现象，即通过向细胞中添加双链RNA来使特定的mRNA分子失活。

这些发现不仅为我们提供了关于基因调控的新视角，也为未来的医学研究和治疗提供了新的可能性。

具有重要生理意义的microRNA

Ambros和Ruvkun首次揭示的microRNA基因调控机制已经运行了数亿年。这种机制使得越来越复杂的生物体得以进化。我们从遗传学研究中知道，没有microRNA，细胞和组织就不会正常发育。

microRNA的异常调控可能导致癌症，并且在编码microRNA的基因中发现的突变在人类中导致了诸如先天性听力损失、眼和骨骼疾病等疾病。microRNA生产所需的一个蛋白质的突变可以导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

图3：Ambros和Ruvkun在小蠕虫C.elegans中的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的一个新维度，对所有复杂生命形式至关重要。©诺贝尔生理学或医学委员会，插画Mattias Karlén

MicroRNA在基因调控、细胞分化和组织发育等方面扮演着不可或缺的角色，它们的异常调控也与多种疾病相关。虽然起初的研究结果在发表时并未受到科学界的重视，但后续的研究证明了这一发现的深远意义，从“微小”到“伟大”，陪跑多年，今天站在颁奖台上的他们实至名归。

参考文献

Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14.Cell.1993;75(5):843-854.doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B，Ha I，Ruvkun G.Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C.elegans.Cell.1993;75(5